人體蛋白質(zhì)合成是一個多步驟的過程：先是由DNA構(gòu)成的基因被翻譯成RNA，然后RNA為蛋白質(zhì)的合成提供指導(dǎo)。
這個過程中有一個關(guān)鍵步驟叫做RNA剪接。就像電影剪輯一樣，RNA剪接會將一些片段剪掉或丟棄，并把剩余的片段縫合在一起。
美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的研究表明：如果剪接不當(dāng)，可能會導(dǎo)致癌癥。
MSK醫(yī)學(xué)科學(xué)家、人類腫瘤學(xué)和發(fā)病機(jī)制項目主任Omar Abdel-Wahab專注于研究這一過程。近期，他前后在《自然》雜志上發(fā)表了兩篇論文，探究特定的RNA剪接因子在不同癌癥中的作用。其中一項研究急性髓細(xì)胞白血病（AML），另一項研究黑色素瘤，尤其是葡萄膜（眼）黑色素瘤。值得關(guān)注的是，這兩項研究已提出了用藥物靶向缺陷剪接因子來治療癌癥的可能性。
Abdel-Wahab博士說：“我們早期的研究發(fā)現(xiàn)，剪接因子突變在各種癌癥類型中發(fā)生的頻率都很高。這些突變改變了細(xì)胞中剪接機(jī)制的功能，實際上助長了癌癥的發(fā)生。
AML的聯(lián)合治療
論文于10月2日發(fā)表在《自然》上，研究了一種叫作SRSF2的剪接因子。大約1/4的AML患者攜帶SRSF2突變，研究人員還驚訝地發(fā)現(xiàn)，攜帶IDH2突變的人更可能出現(xiàn)SRSF2突變。接下來他們將深入研究這種聯(lián)系。
IDH基因（IDH1和IDH2）在AML腫瘤中通常發(fā)生突變，大約存在于1/4的AML患者中。過去的幾年里，美國FDA已批準(zhǔn)了一些針對這兩種突變的藥物，例如靶向IDH1的恩西地平（Idhifa）和靶向IDH2的Ivosidenib（Tibsovo）。
Abdel-Wahab 博士解釋說：“IDH突變已被證明可以驅(qū)動白血病的發(fā)展。我們在這篇論文中指出，由SRSF2突變引起的剪接錯誤也是這個過程的一部分。這兩種突變之間的相互影響非常重要。”
Abdel-Wahab博士的實驗室專注于開發(fā)針對突變剪接因子的藥物，包括SRSF2。他已經(jīng)在用其中一種藥物進(jìn)行早期臨床試驗，并計劃開展更多的臨床研究?，F(xiàn)在，他們試圖開發(fā)一種同時靶向兩種突變的AML藥物，由兩路合擊癌細(xì)胞。
一種新的黑色素瘤治療方法
第二篇論文于10月9日發(fā)表在《自然》上，Abdel-Wahab博士團(tuán)隊研究了另一種剪接因子，稱為SF3B1。SF3B1基因突變存在于許多癌癥中，包括一些類型的白血病和許多實體瘤。它們常見于葡萄膜黑色素瘤，這是一種罕見但侵襲性很強(qiáng)的眼癌。
在這項研究中，研究人員與西雅圖弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的研究人員合作，分析了幾類癌癥患者的RNA測序數(shù)據(jù)。
“我們發(fā)現(xiàn)，這種突變正在以一種推動癌癥形成的方式破壞剪接機(jī)制的關(guān)鍵部分。” Abdel-Wahab博士說。
研究人員開發(fā)出了一種方法來阻止由突變剪接因子引起的RNA剪接改變。他們沒有使用藥物，而是使用一小段稱為反義寡核苷酸的DNA。寡核苷酸是一種相對較新的治療形式，少數(shù)寡核苷酸藥物已獲得FDA批準(zhǔn)，主要用于遺傳性神經(jīng)疾病。在實驗室中，通過對攜帶SF3B1突變的細(xì)胞培養(yǎng)物使用反義寡核苷酸，研究人員發(fā)現(xiàn)它阻礙了癌細(xì)胞的生長。然后，他們在植入葡萄膜黑色素瘤患者樣本的小鼠身上測試了這種療法，結(jié)果明顯縮小了腫瘤。研究人員希望能夠盡快開展相關(guān)臨床試驗。
