多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種致命的侵襲性腦癌。盡管目前標(biāo)準(zhǔn)療法放療和化療(替莫唑胺)，可在一定程度上延長(zhǎng)GBM患者的壽命，但患者耐藥情況卻經(jīng)常發(fā)生。接受標(biāo)準(zhǔn)治療的GBM患者，五年生存率低于6%，目前還沒有任何治療可以防止復(fù)發(fā)。
為此，研究人員一直試圖從FDA已批準(zhǔn)的藥物中，尋找可能有助于對(duì)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤耐藥性和提高療效的藥物。
功夫不負(fù)有心人，VCU Massey癌癥中心和VCU分子醫(yī)學(xué)研究所(VIMM)的研究人員，近日在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上發(fā)表了發(fā)現(xiàn)：一種用于治療瘧疾的藥物苯芴醇(Lumefantrine)可能有助于提高當(dāng)前GBM治療方案的有效性。
該研究的主要研究員Paul B. Fisher指出，苯芴醇可以抑制一種與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的基因“Fli-1”，它控制了多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)放療和替莫唑胺的耐藥性。
在體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí)加入苯芴醇，可以殺死癌細(xì)胞并抑制腫瘤生長(zhǎng)，在對(duì)治療耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也同樣如此。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中(在小鼠大腦中植入人類多倍體膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)，苯芴醇可抑制GBM細(xì)胞引起的腫瘤生長(zhǎng)，同樣也發(fā)生在治療耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中。
研究人員通過分子基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)，苯芴醇能中和人體對(duì)放療和化療的抵抗性。這將新基因“Fli-1”確定為控制治療耐藥性的重要標(biāo)志物。
NO.2
Lumefantrine的分子結(jié)構(gòu)
研究人員還發(fā)現(xiàn)“熱休克蛋白B1(HSPB1)”在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中很關(guān)鍵，其表達(dá)受Fli-1調(diào)控。針對(duì)Fli-1抑制劑的創(chuàng)新篩選策略表明，苯芴醇是一種可與Fli-1結(jié)合并使其失活的潛在藥物，從而能對(duì)調(diào)節(jié)GBM生長(zhǎng)、存活和致癌的重要基因的表達(dá)起到抑制作用。
此外，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重構(gòu)和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是腫瘤侵襲和擴(kuò)散的兩個(gè)關(guān)鍵過程，它們也是調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)放療和化療抵抗的重要因素。這兩個(gè)過程受Fli-1的調(diào)節(jié)，也受苯芴醇的抑制。
研究人員還將進(jìn)一步探索其他方法來對(duì)抗Fli-1誘導(dǎo)的治療耐藥性。這些臨床前研究為苯芴醇抑制Fli-1/HSPB1提供了有力的理論基礎(chǔ)，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的提供了一種潛在的新療法。
從FDA批準(zhǔn)的藥物中鑒別出苯芴醇等藥物，為擴(kuò)大目前治療GBM患者的治療方案的廣度和多功能性提供了機(jī)會(huì)。研究人員表示，除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤外，F(xiàn)li-1的表達(dá)在黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌和其他癌癥中也比較常見，這表明，阻斷Fli-1的促癌作用，也可能對(duì)其他癌癥的治療有用。
隨著對(duì)癌癥的研究不斷深入，“單基因-單突變-單藥模式”并不適用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這類高異質(zhì)性癌癥的治療決策。我們需要同時(shí)考慮所有的突變，分析其相互作用，找到有效的治療方案。
而好醫(yī)友腫瘤應(yīng)答指數(shù)(TRI)檢測(cè)，可根據(jù)多種癌癥患者的二代基因測(cè)序信息，使用生物模擬技術(shù)，建立生物模擬“疾病模型”。通過不斷組合藥物模型數(shù)據(jù)庫(kù)中FDA批準(zhǔn)藥物，生物模擬這些藥物組合對(duì)患者疾病模型的效果，基于表型作用，預(yù)測(cè)出有效的藥物組合。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤領(lǐng)域，TRI檢測(cè)同樣表現(xiàn)亮眼。
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