乙肝功能性治愈!單次皮下注射RNAi療法AB-729療效顯著!
Arbutus Biopharma是一家臨床階段的生物制藥公司,專注于開發(fā)治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的藥物。近日,該公司公布了一項Ia/Ib期臨床試驗(AB-729-001)的陽性隨訪數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)來自于單劑量60mgAB-729隊列,該隊列中正在接受背景核苷(酸)療法治療的慢性HBV患者接受了單次皮下注射60mg劑量AB-729。數(shù)據(jù)顯示,60mg劑量單次皮下注射AB-729,顯著、持久地降低了乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平。
AB-729是一種皮下注射RNAi療法,靶向HBV復(fù)制和抑制抗原生成,包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。在體外和體內(nèi)的臨床前模型中,AB-729均顯示出強效、持久降低HBsAg水平。HBV蛋白的抑制,特別是HBsAg的抑制,被認(rèn)為可以消除針對HBV的T細(xì)胞和B細(xì)胞活性的抑制,幫助恢復(fù)患者機體自身對HBV的免疫應(yīng)答,從而為慢性HBV患者提供潛在的功能性治愈。
AB-729采用GalNAc共軛技術(shù)開發(fā),該技術(shù)可使皮下給藥具有更強的效力和持久性,并具有一個寬泛的治療指數(shù)。目前, 采用GalNAc技術(shù)的一款RNAi藥物Givlaari(givosiran,皮下制劑)已于2020年1月獲得美國FDA批準(zhǔn),用于治療急性肝卟啉癥(AHP)成人患者。該藥是全球獲批的第二款RNAi藥物,同時也是GalNAc偶聯(lián)RNA療法的全球首次批準(zhǔn),標(biāo)志著精密基因藥物開發(fā)的一個重大里程碑。
此次公布的Ia/Ib期研究數(shù)據(jù)顯示,在單劑量60mg劑量AB-729隊列,治療第12周HBaAg平均水平降低0.99log10 IU/mL,而且整個隨訪期間,肝功能檢查中常用的2種轉(zhuǎn)氨酶——丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)數(shù)值正常。該研究的90mg單劑量隊列和60mg多劑量隊列預(yù)計在2020年下半年獲得數(shù)據(jù)。
Arbutus總裁兼執(zhí)行官William Collier表示:“這些新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了AB-729的強勁活動。在第12周,60毫克的單次給藥與180毫克的單次給藥相比,HBsAg的下降幅度相當(dāng)。我們目前正在給多劑量隊列中的慢性乙型肝炎患者給予60毫克劑量AB-729治療。這些數(shù)據(jù)使我們繼續(xù)向?qū)崿F(xiàn)目標(biāo)前進(jìn):為慢性乙型肝炎患者提供一種可降低HBsAg水平的聯(lián)合治療方案?!?/span>
Arbutus開發(fā)官Gaston Picchio博士表示:“重要的是,在整個12周的研究期間,AB-729不僅表現(xiàn)出了強有力的HBsAg降低,而且繼續(xù)保持了總體的安全性和良好的耐受性,在6名受試者中的任何一名都沒有出現(xiàn)異常轉(zhuǎn)氨酶值。”
Gaston Picchio博士還表示:“我們對單次60毫克劑量AB-729實現(xiàn)的HBsAg降低幅度和持續(xù)降低都印象深刻。我們相信,這些特點可以提供一個低劑量和低注射頻率的競爭優(yōu)勢。為此,我們目前正在一個多劑量隊列中給慢性乙型肝炎患者給予60毫克間隔4周給藥方案。此外,評價60mg間隔8周方案將很快啟動。正如我們之前宣布的,我們也在探索一個額外的90毫克單劑量隊列。我們預(yù)計60毫克多劑量組的數(shù)據(jù)將在下半年獲得。我們還預(yù)計2020年下半年獲得90毫克單劑量的12周數(shù)據(jù)?!?/span>
臨床試驗設(shè)計總結(jié):AB-729-001是一項正在進(jìn)行的首次人體臨床試驗,由三部分組成:在第1部分中,三組健康受試者按4:2的比例隨機接受單劑量(60毫克、180毫克、360毫克)的AB-729或安慰劑。在第2部分中,非肝硬化、HBeAg陽性或陰性、正在接受背景核苷(酸)療法、HBV DNA低于定量限的慢性HBV受試者(N=6)接受單劑量(60 mg或180 mg)AB-729。第2部分中的另一個隊列被設(shè)計為在HBV DNA陽性的慢性HBV受試者中納入單劑量90毫克的AB-729。在第三部分中,慢性乙型肝炎患者,先是HBV DNA陰性患者,后是HBV DNA陽性患者,將接受多劑量的AB-729治療,持續(xù)6個月。
HBV主要的治療靶點(圖片來源文獻(xiàn)-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105)
慢性乙型肝炎(CHB)是一種危及生命的慢性病毒性肝臟感染,在長期慢性感染后可導(dǎo)致肝硬化(肝組織瘢痕化)和肝癌。世界衛(wèi)生組織(WHO)指出,乙型肝炎是一個全球性的公共衛(wèi)生問題,影響著全世界2.92億人。雖然有預(yù)防性疫苗,但感染者的治愈率仍然很低,大多數(shù)患者將接受終身治療。
目前,市面上銷售的乙肝藥物只能抑制病毒復(fù)制,而不能清除病毒。基于RNA干擾(RNAi)和反義RNA技術(shù)的藥物,能以高度特異性方式尋找、結(jié)合并破壞HBV RNA轉(zhuǎn)錄本、沉默所有HBV基因產(chǎn)物、阻止病毒蛋白產(chǎn)生,并在當(dāng)前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)核苷酸和核苷類似物作用的逆轉(zhuǎn)錄過程上游進(jìn)行干預(yù)。病毒蛋白的敲除,有望恢復(fù)機體天然免疫防御系統(tǒng)對HBV的免疫應(yīng)答,清除病毒、實現(xiàn)功能性治愈。這類藥物有望為乙肝治療帶來一場革命。
目前,有多家藥企正在利用RNAi和反義RNA技術(shù)開發(fā)治療慢性乙肝的藥物,除了Arbutus公司(GalNAc-RNAi藥物AB-729)之外,還包括強生/Arrowhead公司(JNJ-3989,前稱ARO-HBV)、Ionis/葛蘭素史克(反義RNA藥物:IONIS-HBVRx,IONIS-HBV-LRx)、Vir/Alnylam(VIR-2218)、羅氏/Dicerna公司(DCR-HBVS)等。
原文出處:Arbutus Announces Single-Dose Week 12 Data in Chronic Hepatitis B Subjects with 60 mg AB-729 Demonstrating a Significant and Continuous Reduction in HBsAg
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