癌癥由于其復雜性、多樣性、難治性等特點,被稱為“眾病”。雖然目前已有很多治療手段,手術、放化療、靶向療法、免疫療法等等,但它們并不適用于所有的患者。例如,近幾年火熱的PD-1/PD-L1抗體免疫療法,只有一小部分癌癥患者可以從中獲益。因此,一種新型的療法成為了許多腫瘤患者的選擇,那就是光動力療法(Photodynamic therapy ,PDT)。
光動力療法是利用特定波長的激光激發(fā)光敏劑,達到讓癌細胞“見光死”的目的。這一創(chuàng)新療法的療效已經在臨床上得到驗證,全球范圍內現(xiàn)已有至少十種光敏劑獲批上市,癌癥是該療法的主要治療領域之一。此外,研究人員也在探索光動力療法治療其它疾病的效果,包括多種皮膚病、眼科疾病等等。
“見光死”的原理
光動力療法的概念由來已久。1900年,德國的一位醫(yī)學專業(yè)學生偶然發(fā)現(xiàn),一種叫作吖啶的化學物質經閃電激發(fā)可迅速殺死草履蟲,從而提出了光動力對細胞具有殺傷作用的觀點。不久之后,其它科學家發(fā)現(xiàn)光敏劑聯(lián)合光照殺滅細胞的現(xiàn)象具有氧依賴性,并首次提出了“光動力效應”的概念來描述這種氧依賴的光敏化現(xiàn)象,從此拉開了人們研究光動力療法的序幕。
▲光動力療法作用機理(PS為光敏劑,圖片來源:參考資料[1] )
現(xiàn)在人們已經知道,光動力療法治療效果的產生有三個必備的要素——“光、光敏劑、單線態(tài)氧(singlet oxygen)”。這三種物質中,光是能量來源,它可以是不同波長的激發(fā)光、脈沖光等。光敏劑是能量的傳遞者,它可將能量傳遞給周圍那些不能吸收光子的分子,促使其發(fā)生化學反應,生成有毒性的活性氧,這種活性氧就叫作單線態(tài)氧。
光動力療法的治療過程大致需要經過以下步驟:首先,人體需要攝入或涂抹某種特定的光敏劑;其次,利用特定波長的激發(fā)光,激發(fā)光敏劑;然后,激發(fā)的光敏劑與周圍的生物分子或溶劑產生光化學反應,生成有毒性的活性氧;后,由活性氧執(zhí)行殺死“敵”(癌細胞或其它病變組織)的任務。
核心法寶——光敏劑
在光動力療法中,光敏劑起著舉足輕重的作用,也是醫(yī)藥企業(yè)研究的重點對象之一。說起光敏劑的發(fā)展之路,可謂坎坷不平。雖然一代光敏劑卟啉類物質早在19 世紀中期就被發(fā)現(xiàn),但一直未在醫(yī)學上得到應用。直到20世紀早期,德國慕尼黑大學醫(yī)學院的一位住院醫(yī)生發(fā)現(xiàn)血卟啉可導致人體皮膚發(fā)生光敏反應,才使人類在光敏劑研究領域邁出了頭一步。
在過去的一百年間,光敏劑已進行了多次迭代升級(見表1)。一代光敏劑主要是血卟啉的衍生物(HpD)的混合制劑,雖然在臨床上已經取得顯著的療效,但存在組織選擇性差、治療深度不夠、體內代謝緩慢等缺點。第二代光敏劑主要包括卟啉類衍生物、金屬酞菁類以及稠環(huán)醌類光敏劑三類,極大提高了光動力治療的效果。
第三代光敏劑著重解決生物相容性問題,可通過某種具有生物學性質的物質與第二代光敏劑結合,以提高其靶向性。例如,免疫靶向光敏劑、表皮生長因子受體靶向光敏劑、mRNA靶向光敏劑等等。此外,近年來還出現(xiàn)了將納米粒子等與光敏劑結合起來的新型光敏劑。
借光治病
1993年獲批的porfimer sodium(卟吩姆鈉)是全球一個獲批上市的光敏劑。此后,光敏劑迎來了快速的發(fā)展。據(jù)不完全統(tǒng)計,全球范圍內現(xiàn)已有至少十種光敏劑獲批上市,另有許多光敏劑正在進行臨床試驗。從疾病領域來看,無論是獲批的光敏劑,還是在研的光敏劑,針對的適應癥主要還是癌癥,包括食管癌、膀胱癌、肺癌、頭頸部癌等多種實體瘤。其它研究較多的疾病領域還包括多種皮膚?。r紅斑痣、尖銳濕龐)、眼科疾病(黃斑變性)等等。
表2:全球范圍內已獲批上市的光敏劑
中國公司也有積極參與光動力療法領域的研發(fā),并取得一定成果。例如,復旦張江開發(fā)的第二代光敏劑鹽酸氨酮戊酸(艾拉)和海姆泊芬(復美達)均已在中國獲批上市。鹽酸氨酮戊酸是一種體內血紅蛋白合成過程的前體物,于2007年在中國獲批治療尖銳濕疣。海姆泊芬是一種卟啉類光動力治療藥物,于2016年在中國獲批上市治療鮮紅斑痣。臨床試驗結果表明,海姆泊芬光動力治療鮮紅斑痣,2次治療后有效率97.4%,基愈率高達28.10%。
另外還值得一提的是重慶邁樂生物,該公司是一家專注于光動力療法研究的企業(yè)。其自主研發(fā)的1類化學新藥喜泊分(血卟啉注射液)是目前中國少有批準用于腫瘤診斷和治療的光敏藥物。據(jù)介紹,喜泊分主要通過LDLR(低密度脂蛋白受體)通路靶向聚集到腫瘤細胞上,然后使用630nm波長激光照射腫瘤組織,發(fā)生光化學反應,產生氧自由基和單態(tài)氧等細胞毒性物質,精準高效作用于腫瘤細胞,從而導致腫瘤細胞受損乃至死亡。此外,邁樂生物還有四個2-3代靶向性更優(yōu)的光敏劑正處于臨床前研究階段,擬用于治療癌癥、黃斑變性等多種疾病。
除了這兩家公司,還有一些中國公司也在進行光敏劑的開發(fā),包括海正藥業(yè)、龍華藥業(yè)、青龍高科技等等。他們開發(fā)的在研產品也主要用于實體瘤的治療,目前均處在臨床開發(fā)階段。
表3:部分已進入臨床階段的在研光敏
小結
在光動力療法中,光敏劑起著決定性作用。雖然光敏劑已發(fā)展至第三代,但仍不能滿足臨床上的需求。目前,科學家們也在開發(fā)學多新型的光敏劑。例如Soligenix公司開發(fā)的“first-in-class”光動力療法SGX301,是將合成金絲桃素(synthetic hypericin)作為一種外用藥膏涂抹在皮膚病變處,該藥已在治療皮膚T細胞淋巴瘤的關鍵性3期臨床試驗中顯示出持續(xù)療效。
此外,還有一些公司在開發(fā)光免疫療法來治療癌癥,該方法是將光動力治療和抗體治療技術相結合,通過抗體將光敏劑帶到癌細胞上,以期達到精準靶向治療的效果。
總體而言,全球目前獲批上市的光敏劑并不算多。希望這些在研的新型光動力療法能夠取得好的效果,為癌癥患者提供更多的治療選擇。
參考資料:
[1] Ancély Ferreira dos Santos,et al.(2018). Photodynamic therapy in cancer treatment - an update review. J Cancer Metastasis Treat. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2018.83
[2] 萬勃,鄧文婷.(2019). 光動力療法的研究進展.廣東化工. From http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-GDHG201907057.htm
[3] 上海復旦張江生物醫(yī)藥官網. From http://www.fd-zj.com/DesktopModules/HT/chinese/home/Index.aspx
[4] 重慶邁樂生物制藥官網。From http://www.milelonge.com/
[5] Soligenix Announces Positive Phase 3 FLASH Study Demonstrates Increased Efficacy with Continued Treatment in Patients with Cutaneous T-Cell Lymphoma. Retrieved 2020-04-30, from https://www.prnewswire.com/news-releases/soligenix-announces-positive-phase-3-flash-study-demonstrates-increased-efficacy-with-continued-treatment-in-patients-with-cutaneous-t-cell-lymphoma-301049979.html
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