1型糖尿病的致病原因是機(jī)體自身免疫破壞了分泌胰島素的β細(xì)胞。臨床上移植胰島細(xì)胞雖具有治愈糖尿病的潛力,但存在胰腺供體稀少的問題。4月27日,在Nature Biotechnology上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中,來自德國環(huán)境健康研究中心、德國糖尿病研究中心和慕尼黑工業(yè)大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)的研究人員開發(fā)出了一種優(yōu)化版的多能干細(xì)胞分化方案,可在體外產(chǎn)生具有優(yōu)異葡萄糖反應(yīng)和胰島素分泌性能的β細(xì)胞。
圖片來源:Nature Biotechnology
人類多能干細(xì)胞(胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞)可以分化為人體的各種細(xì)胞類型,具有無限的自我更新能力。因此,多能干細(xì)胞是產(chǎn)生細(xì)胞替代療法所需特殊細(xì)胞類型(如用于糖尿病患者的β細(xì)胞)的較好來源。
然而,由于分化步驟非常多,現(xiàn)有的β細(xì)胞體外分化方案很繁雜。整個(gè)過程需要近20種信號(hào)蛋白和小分子來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化,持續(xù)時(shí)間至少4個(gè)星期。而且并非所有多能干細(xì)胞都會(huì)分化為目標(biāo)細(xì)胞,其中一些細(xì)胞會(huì)采用錯(cuò)誤的分化路徑,這可能會(huì)導(dǎo)致高度異質(zhì)性的細(xì)胞群形成,包括出現(xiàn)功能不完全的β細(xì)胞。
在這項(xiàng)新研究中,研究人員嘗試提高由干細(xì)胞分化而來的β細(xì)胞的質(zhì)量。具體來說,他們找到了一種途徑,可使干細(xì)胞培養(yǎng)物中充滿高度特化的胰腺祖細(xì)胞,這類祖細(xì)胞可能提高干細(xì)胞靶向分化為β細(xì)胞的可能性。
“從發(fā)育生物學(xué)中我們了解到胰腺祖細(xì)胞在內(nèi)胚層階段已經(jīng)被特化,這是分化的一步。我們需要確認(rèn)對于人類多能干細(xì)胞分化是否同樣如此?!闭撐耐ㄓ嵶髡逪eiko Lickert教授解釋道。
為了調(diào)查這一問題,研究人員首先著手探究是否可以更好地控制內(nèi)胚層質(zhì)量及其分化為特定胰腺祖細(xì)胞的能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單克隆抗體CD177可以標(biāo)記內(nèi)胚層的一個(gè)亞群,此亞群可以有效且同質(zhì)分化為特定的胰腺祖細(xì)胞。
CD177標(biāo)記的內(nèi)胚層亞群可以更有效地分化為胰腺祖細(xì)胞(圖片來源:Nature Biotechnology)
接著,研究人員發(fā)現(xiàn),如果在內(nèi)胚層階段分離出表達(dá)CD177的細(xì)胞亞群,可增加特定胰腺祖細(xì)胞的生成,這些細(xì)胞將分化為更成熟、功能更強(qiáng)的β細(xì)胞,它們不僅對葡萄糖的響應(yīng)更好,還改善了胰島素分泌模式。
CD177純化后的內(nèi)胚層可產(chǎn)生更多成熟、功能更強(qiáng)的β細(xì)胞(圖片來源:Nature Biotechnology)
當(dāng)前的β細(xì)胞分化方案會(huì)產(chǎn)生異質(zhì)性很高的細(xì)胞群,其中不僅包含β細(xì)胞,還包含剩余未分化的胰腺祖細(xì)胞或來自不同譜系的細(xì)胞類型。而此項(xiàng)新方案中,通過CD177純化這一步驟不僅可以提高生成的β細(xì)胞的同質(zhì)性和質(zhì)量,還可以提高臨床安全性,因?yàn)楂@得的細(xì)胞群中不再含有多能干細(xì)胞。這是用于1型糖尿病患者治療的干細(xì)胞衍生β細(xì)胞替代療法向臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵一步。
Heiko Lickert教授說:“有了CD177,我們在早期階段就可以看到細(xì)胞是否在正確的分化軌道上。這可以幫助節(jié)省大量的時(shí)間、精力和金錢?!?/span>
此外,由于經(jīng)升級版的分化方案生成的β細(xì)胞與人體β細(xì)胞更為相似,因此,此項(xiàng)優(yōu)化后的β細(xì)胞分化方案將有助于建立模擬人類胰腺的疾病模型系統(tǒng)。同時(shí),能夠產(chǎn)生功能性β細(xì)胞的分化方案也有望助力糖尿病藥物的篩選。
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