奧拉帕利3期臨床結(jié)果積極 顯著延長前列腺癌患者總生存期
阿斯利康和默沙東近日公布了靶向抗癌藥Lynparza（olaparib，奧拉帕利）治療前列腺癌III期PROfound試驗的進一步陽性結(jié)果。
該研究共入組了387例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者，這些患者的腫瘤中存在同源重組修復(fù)基因突變（HRRm），并且先前接受新型激素藥物（NHA，例如Xtandi或Zytiga）治療后病情進展。研究評估了Lynparza相對于標準護理藥物Xtandi（enzalutamide，恩雜魯胺）或Zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龍）的療效和安全性。
試驗結(jié)果顯示，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變的一個亞群）的mCRPC患者中，與恩雜魯胺或阿比特龍相比，Lynparza治療在關(guān)鍵次要終點——總生存期（OS）方面具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。根據(jù)該結(jié)果，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變mCRPC患者中，Lynparza是少有一種與新型激素藥物（NHA）相比延長總生存期（OS）的PARP抑制劑。詳細數(shù)據(jù)將在即將召開的醫(yī)學(xué)會議上公布。
值得一提的，PROfound研究是評估一種靶向藥物在生物標志物選擇的前列腺癌患者群體中獲得陽性結(jié)果的一個III期研究。2019年8月，該研究達到了主要終點，結(jié)果顯示：在攜帶BRCA 1/2或ATM基因突變的mCRPC患者中，Lynparza在主要終點——放射學(xué)無進展生存（rPFS）方面具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。具體而言，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變的患者中，與接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者相比，接受Lynparza治療的患者放射學(xué)無進展生存期延長一倍（中位rPFS：7.4個月 vs 3.6個月）、疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低66%（HR=0.34[95%CI:0.25-0.47]，p＜0.0001）。
此外，該研究還達到了攜帶HRRm基因（BRCA 1/2，ATM，CDK12和其他11個HRRm基因）mCRPC患者中的rPFS關(guān)鍵次要終點：在整個HRRm患者群體中，與接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者相比，接受Lynparza治療的患者放射學(xué)無進展生存期顯著延長（中位rPFS：5.8個月 vs 3.5個月）、疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低51%（HR=0.49[95%CI:0.38-0.63]，p＜0.0001）。該研究中，Lynparza的安全性和耐受性與之前的臨床研究中觀察到的一致。
目前，Lynparza的一份補充新藥申請（sNDA）正在接受美國FDA的優(yōu)先審查。該sNDA基于PROfound研究的數(shù)據(jù)，尋求批準Lynparza用于接受一種新型激素藥物（NHA）治療后病情進展、攜帶有害或疑似有害生殖系或體細胞同源重組修復(fù)基因突變（HRRm）、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。FDA已指定該sNDA的處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年第二季度。
目前，阿斯利康和默沙東還在探索前列腺癌的其他試驗，包括正在進行的III期PROpel試驗，評估Lynparza作為一種一線療法聯(lián)合阿比特龍治療攜帶或不攜帶HRR突變的mCRPC患者。
前列腺癌是男性中第二常見的癌癥，據(jù)估計，2018年全世界新診斷的前列腺癌患者有130萬，且與顯著的死亡率相關(guān)。前列腺癌的發(fā)展通常是由男性性激素（包括睪酮）推動的。在mCRPC患者中，盡管使用雄激素剝奪療法阻止男性性激素的作用，但前列腺癌仍會生長并擴散到身體的其他部位。
大約10-20%的晚期前列腺癌患者將在五年內(nèi)發(fā)展成CRPC，其中至少84%的男性在CRPC診斷時存在轉(zhuǎn)移。在CRPC診斷時沒有轉(zhuǎn)移的男性中，33%可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管mCRPC男性的治療取得了進展，但5年生存率很低，延長生存期仍然是治療這些男性的關(guān)鍵目標。
大約20-30%的mCRPC患者出現(xiàn)HRR突變。HRR基因可以準確修復(fù)正常細胞中受損的DNA。HRR缺陷（HRD）意味著DNA損傷無法修復(fù)，并可能導(dǎo)致正常細胞死亡。這在癌細胞中是不同的，HRR途徑突變導(dǎo)致細胞異常生長從而導(dǎo)致癌癥。HRD是PARP抑制劑的有效靶點，如Lynparza。PARP抑制劑通過捕獲與DNA單鏈斷裂相結(jié)合的PARP阻斷DNA損傷修復(fù)機制，導(dǎo)致復(fù)制叉停滯、崩潰并產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，進而導(dǎo)致癌細胞死亡。
Lynparza（利普卓）：已在中國上市，并被列入國家醫(yī)保目錄
Lynparza是一種首創(chuàng)、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可利用腫瘤DNA損傷修復(fù)（DDR）通路的缺陷優(yōu)先殺死癌細胞，這種作用模式賦予了Lynparza治療存在DNA損傷修復(fù)缺陷的廣泛類型腫瘤的潛力。
Lynparza是全球上市的一個PARP抑制劑，于2014年12月首次獲美國FDA批準。截至目前，該藥已獲全球多個國家批準，用于維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌（不論BRCA狀態(tài)如何）。該藥在美國、歐盟、日本、中國和其他一些國家被批準作為一線維持療法，用于含鉑化療后病情緩解的BRCA突變（BRCAm）晚期卵巢癌。此外，在包括美國和日本在內(nèi)多個國家還被批準用于先前接受過化療的生殖系BRCAm HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在歐盟，該適應(yīng)癥包括局部晚期乳腺癌。此外，Lynparza在美國和其他幾個國家被批準用于治療生殖系BRCAm轉(zhuǎn)移性胰腺癌。目前，Lynparza治療卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌正在接受其他管轄區(qū)域的審查。
阿斯利康與默沙東于2017年7月達成腫瘤學(xué)全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Lynparza及另一種MEK抑制劑selumetinib治療多種類型腫瘤。在PARP抑制劑范疇，Lynparza擁有廣泛和先進的臨床試驗開發(fā)項目。目前，雙方正在合作，調(diào)查Lynparza作為單藥療法以及組合療法用于廣泛類型腫瘤的治療潛力。
在中國市場，Lynparza（利普卓）于2018年8月獲批，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。Lynparza是中國市場一個獲批治療卵巢癌的靶向藥物，標志著中國卵巢癌治療進入PARP抑制劑時代。2019年12月，Lynparza再次獲批，用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。受益于中國大力支持醫(yī)藥創(chuàng)新及加速推進臨床急需新藥審批，Lynparza成為中國一個獲批用于卵巢癌一線維持療法的PARP抑制劑。在2019年11月28日，Lynparza被列入國家醫(yī)保目錄。
原文出處：Lynparza demonstrated overall survival benefit in Phase III PROfound trial for BRCA1/2 or ATM-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer
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