肺癌已連續(xù)多年占據(jù)“癌王”位置。小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%，侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，大多數(shù)患者進(jìn)展至晚期才確診，五年存活率僅約6%。
11月是“全球肺癌關(guān)注月”，近來(lái)，美國(guó)麻省理工學(xué)院的癌癥生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種治療小細(xì)胞肺癌的新靶點(diǎn)。
麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所主任泰勒·杰克斯（Tyler Jacks）介紹：“令人遺憾的是，相較非小細(xì)胞肺癌已開發(fā)到第四代的靶向藥，小細(xì)胞肺癌的新療法少得可憐。現(xiàn)今對(duì)患者的治療方法，甚至與四五十年前大致相同，因此，迫切需要開發(fā)新的小細(xì)胞肺癌治療方法?！苯衲?月，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)阿特珠單抗（Tecentriq）聯(lián)合化療，用于成人廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。這也是目前少有一個(gè)獲批用于小細(xì)胞肺癌的免疫療法。但免疫療法對(duì)部分患者無(wú)效。
近日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞尤其依賴于嘧啶生物合成途徑，而一種名為布雷奎納的酶抑制劑，在細(xì)胞模型和小鼠模型中顯示的結(jié)果喜人。
阻止癌細(xì)胞分裂
克斯實(shí)驗(yàn)室的研究人員利用CRISPR基因編輯技術(shù)篩選小細(xì)胞肺癌細(xì)胞模型，尋找已有靶向藥物或有潛在有效藥物的基因，以便找到潛在治療靶點(diǎn)，并在臨床環(huán)境中更快、更便捷地測(cè)試。
該小組發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌對(duì)編碼二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的基因特別敏感，該酶是從頭嘧啶生物合成途徑中的關(guān)鍵酶。發(fā)現(xiàn)敏感性涉及代謝途徑后，研究人員與范德·海登實(shí)驗(yàn)室（VanderHeidenLab）合作。該實(shí)驗(yàn)室是正常細(xì)胞和癌細(xì)胞代謝方面的專家，已在研究嘧啶代謝和DHODH抑制劑在其他癌癥中的作用。
嘧啶是DNA和RNA的主要組成部分之一。與健康細(xì)胞不同，癌細(xì)胞在不斷分裂，需要合成新的DNA和RNA來(lái)支持新細(xì)胞的產(chǎn)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞具有出乎意料的脆弱性：盡管它們依賴嘧啶的可用性，但該合成途徑在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性遠(yuǎn)低于研究中研究的其他類型的癌細(xì)胞。通過(guò)抑制DHODH，他們發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足夠的嘧啶來(lái)滿足需求。
當(dāng)研究人員用DHODH抑制劑布雷基納爾（Brequinar）處理小細(xì)胞肺癌腫瘤的基因工程小鼠模型時(shí)，腫瘤進(jìn)展減慢，并且存活時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)于小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移灶（常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位），也觀察到了相似的結(jié)果。
除小鼠模型研究外，研究人員還測(cè)試了四名患者的小細(xì)胞肺癌腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)布雷奎納對(duì)其中兩個(gè)模型效果很好，其中一個(gè)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案（鉑-依托泊苷）無(wú)效。
此前，對(duì)于那些一線治療無(wú)效的小細(xì)胞肺癌患者，二線治療選擇非常有限。未來(lái)，這些患者有望擁有新的選擇。
臨床試驗(yàn)
布雷喹納已被批準(zhǔn)作為一種免疫抑制劑，并且有一些臨床前研究表明，布雷喹納和其他DHODH抑制劑可能對(duì)其他癌種有效。
據(jù)悉，研究者正計(jì)劃將布雷奎納作為小細(xì)胞肺癌療法開展臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和有效性。
研究人員的下一步工作包括優(yōu)化DHODH抑制劑的治療效果，并將其與其他目前可用于小細(xì)胞肺癌的治療方案（例如化療和免疫療法）相結(jié)合。為了幫助臨床醫(yī)生為患者量身定制治療方案，研究人員還將確定相應(yīng)的腫瘤生物標(biāo)志物，并研究對(duì)這種療法無(wú)反應(yīng)的腫瘤耐藥機(jī)制。
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