斯克里普斯研究所免疫學(xué)和微生物學(xué)系教授理查德·懷亞特（Richard Wyatt）博士說:“這是初步的概念驗(yàn)證，但也是一個(gè)重要進(jìn)展，我們正在努力優(yōu)化這種疫苗的設(shè)計(jì)?！?/span>
艾滋病毒的快速突變率和其逃避免疫攻擊的其他機(jī)制，使得疫苗設(shè)計(jì)極為困難。但是，懷亞特團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的測(cè)試證實(shí)，疫苗接種可以激活所需的抗體，從而提供廣泛的抗艾滋病毒保護(hù)。這些被疫苗專家稱為bnAbs的抗體，可以中和多種HIV毒株，因?yàn)樗鼈兣c病毒的關(guān)鍵位點(diǎn)相結(jié)合，而這些位點(diǎn)在不同毒株之間變化不大。感染HIV的人有時(shí)會(huì)產(chǎn)生bnAbs作為抗體反應(yīng)的一部分，但這種情況很少見，通常是在感染很長(zhǎng)時(shí)間以后。艾滋病毒疫苗設(shè)計(jì)者面臨的主要挑戰(zhàn)在于，如何找到刺激免疫系統(tǒng)的方法，使其產(chǎn)生能攻擊病毒多個(gè)易損位點(diǎn)的bnAbs，從而抵御高比例的HIV毒株。
研究者設(shè)計(jì)疫苗的核心是一種基于艾滋病毒“Env”蛋白的病毒模擬蛋白。正常情況下，多個(gè)灌木狀的Env蛋白拷貝散布在每個(gè)球形HIV顆粒的表面。每種Env蛋白都包含一種分子機(jī)制，使其能夠與免疫細(xì)胞上的CD4受體結(jié)合，并利用該受體作為進(jìn)入細(xì)胞的門戶。研究人員設(shè)計(jì)了Env的一個(gè)版本，該版本模擬真實(shí)的Env的基本結(jié)構(gòu)，同時(shí)又足夠穩(wěn)定，可以用作疫苗。為了模擬真正的HIV病毒顆粒的方式來呈現(xiàn)，他們創(chuàng)造了病毒大小的脂肪相關(guān)分子的合成球體，即“脂質(zhì)體”，這些脂質(zhì)體布滿經(jīng)過設(shè)計(jì)的Env蛋白質(zhì)。
在一種天然的HIV環(huán)境蛋白上，聚糖（與糖相關(guān)的分子叢）則幫助保護(hù)所有重要的CD4結(jié)合位點(diǎn)免受免疫攻擊。研究人員使用了Env模擬蛋白來進(jìn)行初始的免疫啟動(dòng)，其中CD4結(jié)合位點(diǎn)周圍的這個(gè)聚糖屏障被部分移除。
懷亞特說:“我們的想法是更好地暴露這個(gè)部位，從而在一開始就激發(fā)廣泛的抗體反應(yīng)?！?/span>
隨后48周的增強(qiáng)免疫，則使用帶有修復(fù)的聚糖的Env蛋白，來選擇針對(duì)CD4結(jié)合位點(diǎn)，又能通過聚糖這個(gè)屏障的抗體。增強(qiáng)免疫注射中的Env蛋白也基于不同的HIV毒株混合在一起，以促進(jìn)對(duì)Env結(jié)構(gòu)的抗體應(yīng)答，而這些結(jié)構(gòu)在這些毒株之間沒有變化。
研究小組按照他們的疫苗接種策略為12只兔子接種了疫苗，并將結(jié)果與只接受單一的、聚糖屏蔽版Env的對(duì)照組進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，疫苗組有更好的反應(yīng)，5只兔子產(chǎn)生抗體，可以中和多個(gè)HIV分離物。
研究人員分析了反應(yīng)強(qiáng)烈的兔子的抗體，并確定了兩種不同類型的bnAbs。其中，一種被他們稱為E70的抗體，以一種不同尋常的方式阻斷了CD4結(jié)合位點(diǎn)——抓住其中一個(gè)屏蔽聚糖。另一個(gè)是1C2，它擊中了Env上另一個(gè)常見的易損點(diǎn)，即復(fù)雜蛋白質(zhì)的兩個(gè)關(guān)鍵片段之間的接口?？贵w1C2的結(jié)合顯然破壞了Env的穩(wěn)定性，使其不再能夠介導(dǎo)HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞。這種抗體的中和寬度也很理想，在208個(gè)不同的艾滋病毒分離株中，有87%被阻斷。
這一重要的發(fā)現(xiàn)證明，如果采用正確的方法接種艾滋病毒疫苗，可以實(shí)現(xiàn)將bnAbs誘導(dǎo)到病毒的多個(gè)位點(diǎn)的目標(biāo)。這意味著人類離開發(fā)有效的HIV疫苗又近了一步。
目前，研究團(tuán)隊(duì)正進(jìn)一步開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，下一步將在猴子身上進(jìn)行測(cè)試，未來還將開展臨床試驗(yàn)。
