預防兒童聽力損失 Pedmark獲美國FDA優(yōu)先審查
Fennec Pharmaceuticals Inc是一家專業(yè)制藥公司,致力于開發(fā)Pedmark(獨特配方的硫代硫酸鈉),用于兒科患者預防由含鉑化療引起的耳毒性。近日,該公司宣布,美國食品和藥物管理局(FDA)已受理Pedmark的新藥申請(NDA)并授予了優(yōu)先審查,同時指定處方藥用戶收費法(PDUFA)目標日期為2020年8月10日。
Pedmark是一種研究性藥物,這是一種水溶性硫醇化合物,用作化學還原劑,延長給藥(4-8小時)大劑量Pedmark(16-20g/m2)可保護動物模型和患者免受鉑誘導的耳毒性。
此次NDA申請批準Pedmark用于1個月至18歲以下局限型、非轉(zhuǎn)移實體瘤患者,預防由順鉑化療引起的耳毒性。如果獲得批準,Pedmark將成為預防順鉑所致兒童聽力損失的一個產(chǎn)品。此前,F(xiàn)DA已授予Pedmark孤兒藥資格、快速通道資格、突破性藥物資格。目前,Pedmark也正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的審查。
順鉑和其他鉑類化合物是許多兒童惡性腫瘤的基本化療藥物。不幸的是,以鉑為基礎的治療會導致耳毒性或聽力損失,這是長久性的、不可逆轉(zhuǎn)的,對兒童癌癥的幸存者尤其有害。
在美國和歐洲,估計每年有超過10000名兒童接受鉑類化療。其中,40%-90%的兒童會出現(xiàn)嚴重的、不可逆的耳毒性。這些兒童耳毒性的發(fā)生率取決于化療的劑量和持續(xù)時間,其中許多兒童需要終生助聽器。目前還沒有能夠預防這種聽力損失的藥物,僅有昂貴的、技術上困難的、次優(yōu)的人工耳蝸(內(nèi)耳)植入物被證明能夠提供一定的益處。在發(fā)育關鍵階段出現(xiàn)耳毒性的患者中,嬰幼兒缺乏言語語言發(fā)展和識字能力、大齡兒童和青少年缺乏社會情感發(fā)展和教育成就。
Pedmark已由合作組在2項預防和減輕耳毒性III期臨床研究中進行了評估,包括COG ACCL0431研究和SIOPEL 6研究。這2項研究都已成功完成。COG ACCL0431研究納入了5種兒童癌癥,這些癌癥通常采用強化順鉑化療治療局限型和播散型疾病,包括新診斷的肝母細胞瘤、生殖細胞瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、髓母細胞瘤。SIOPEL 6研究僅入組了有局限型腫瘤的肝母細胞瘤患者。
Pedmark可通過多種方式保護細胞免受鉑的毒性。這些化學保護機制并非互斥的。Pedmark能使鉑配合物失活,并使其與硫醇共價結合而不具有細胞毒性。盡管鉑給藥4小時后,血液循環(huán)中的游離鉑大量消失,但Pedmark對鉑相關聽力損失的保護在鉑給藥后8小時延遲給藥仍然有效。這表明,Pedmark能與鉑/蛋白質(zhì)復合物結合,從而將其毒性降至低,而鉑引起聽力損失的一個潛在機制是由于蛋白結合鉑在耳蝸中的沉積。
Pedmark保護耳毒性的其他機制是通過清除活性氧(ROS)和提高內(nèi)源性還原劑(如GSH)的水平。在內(nèi)耳,耳蝸可將Pedmark集中在外淋巴液或內(nèi)淋巴液中,并可局部增強Pedmark對耳毒性的化學保護作用。因此,順鉑介導的(通過ROS)毛細胞凋亡被硫代硫酸鈉(STS)的還原特性所阻礙。
原文出處:Fennec Pharmaceuticals Announces FDA Filing Acceptance and Priority Review of New Drug Application for PEDMARK
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