一項(xiàng)針對(duì)一類兒童期致命性腦癌的新方案值得關(guān)注。這類腦癌稱為彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DMG），包括彌漫性橋腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）、丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤和脊髓神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
斯坦福大學(xué)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜-法伯癌癥研究所的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種藥物組合，它們既能殺死癌細(xì)胞，又能對(duì)抗致癌基因突變的影響。
體外細(xì)胞培養(yǎng)和人源化動(dòng)物模型顯示，將兩種藥物（panobinostat和marizomib）聯(lián)合使用，比單藥治療更有效。
研究還發(fā)現(xiàn)了既往無(wú)法識(shí)別的癌細(xì)胞弱點(diǎn)，未來(lái)可利用這一新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新的抗癌新藥。該研究結(jié)果發(fā)表在近日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。
1 藥物篩選
DMG是一種侵襲性強(qiáng)、治療難度大的腫瘤，是導(dǎo)致美國(guó)兒童腦癌相關(guān)死亡的主要原因。一般情況下，DMG每年會(huì)影響幾百名4至12歲的兒童，大多數(shù)兒童會(huì)在確診后一年內(nèi)死亡。大多數(shù)DMG病例是由組蛋白基因的特定突變引起的。
在更早的一項(xiàng)研究中，斯坦福大學(xué)神經(jīng)腫瘤專家Michelle Monje博士團(tuán)隊(duì)表示，阻斷關(guān)鍵組蛋白去乙?；傅腜anobinostat，可使DIPG組蛋白功能恢復(fù)到正常狀態(tài)。
雖然panobinostat已在DIPG患者身上進(jìn)行了早期臨床試驗(yàn)，但其作用可能有限，因?yàn)榻苹┘?xì)胞學(xué)會(huì)了逃脫其作用。因此，Monje團(tuán)隊(duì)希望找出其他潛在藥物組合。
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心（NCATS）克雷格·托馬斯博士團(tuán)隊(duì)，借助NCATS的藥物篩選專家團(tuán)和基質(zhì)篩選技術(shù)檢測(cè)了一系列藥物組合，以確定哪些藥物對(duì)DIPG患者有效。
研究發(fā)現(xiàn)，Panobinostat-Marizomib組合在幾種模型中對(duì)DIPG細(xì)胞具有高度毒性。這種組合也縮小了小鼠的腫瘤大小，提高了存活率。在脊髓和丘腦DMG模型中也發(fā)現(xiàn)了類似的反應(yīng)。
2 作用機(jī)制
篩選研究也為藥物的作用機(jī)制提供了重要線索。基于這些數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)隨后進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，表明DIPG細(xì)胞對(duì)這些藥物的反應(yīng)是通過(guò)關(guān)閉細(xì)胞線粒體中的生化過(guò)程實(shí)現(xiàn)的。這種藥物組合實(shí)質(zhì)上是阻斷了腫瘤細(xì)胞ATP的產(chǎn)生，從而切斷了腫瘤細(xì)胞的能量來(lái)源。
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Grant Lin博士指出，Panobinostat-Marizomib聯(lián)合療法暴露了DIPG細(xì)胞中未知的代謝缺陷，為探索未來(lái)DMG治療開(kāi)啟了新的方向。
目前，研究者正計(jì)劃進(jìn)行該聯(lián)合療法及Marizomib單藥治療的臨床試驗(yàn)。
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