酒精性肝病是長期過量飲酒所致的一種肝臟疾病,可導致廣泛肝細胞壞死和肝功能衰竭,在急性發(fā)作時可能致死。據估計,高達75%的嚴重酒精性肝炎患者在確診后90天內死亡。臨床中常使用糖皮質激素治療,但療效有限。早期肝移植是少有的治療方法,但只能在少數醫(yī)療機構開展,讓少數患者受益。
不過,近日發(fā)表于《自然》雜志上的一項新研究,向我們展示了一種治療酒精性肝病的潛在新療法——噬菌體療法。
噬菌體是一種專門破壞細菌的病毒。噬菌體療法,簡而言之,就是把特定病毒注入人體,讓病毒感染并殺死細菌,是一種以毒攻毒的治療方法。
在20世紀早期,研究人員曾嘗試用噬菌體作為一種治療細菌感染的潛在方法。但后來抗生素出現了,噬菌體也就失寵了。然而,隨著耐抗生素感染的增加,研究人員重新對噬菌體療法產生了興趣。目前,有科學家已成功地用實驗噬菌體療法治療了危及生命的耐多藥細菌感染者。
在這項新的研究中,加州大學圣地亞哥醫(yī)學院的研究人員發(fā)現,酒精之所以對肝臟有害,除了酒精本身會直接損害肝細胞之外,還有第二個原因:酒精會減少天然的“腸道抗生素",使小鼠肝臟更容易滋生細菌,并加劇酒精引起的肝臟疾病。
于是他們提出了兩個主要問題:
腸道細菌是如何導致肝損傷的?
噬菌體可以用來減少細菌從而緩解酒精性肝病嗎?
在這張偽彩色顯微照片中,一個噬菌體(橙色)附著在一個細菌細胞的膜上(藍色)
研究人員通過進一步的研究發(fā)現,肝細胞會受到糞腸球菌分泌的一種毒素——細胞溶素的傷害。他們還發(fā)現,與健康人相比,酒精性肝炎患者的腸道內產生更多的糞腸桿菌。糞腸桿菌越多,肝病越嚴重。在酒精性肝病患者中,超過5%的糞便細菌是腸球菌,而在健康人或酒精性使用障礙患者中幾乎沒有這種細菌。大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中含有糞腸桿菌,30%的患者細胞溶素呈陽性。
此外,研究人員還發(fā)現,近90%細胞溶素檢測呈陽性的酒精性肝炎患者在入院后180天內死亡,相比之下,約4%細胞溶素呈陰性的酒精性肝炎患者死亡。
基于這一發(fā)現,研究人員相信,從酒精性肝炎患者的糞便中檢測到的細胞溶素基因可能是一個非常好的預測肝臟疾病嚴重程度和死亡風險的生物標志物。也許有一天,醫(yī)生們能夠根據病人的細胞溶素狀況,為他們量身定制治療方案。
加州大學圣地亞哥醫(yī)學院的胃腸病學教授Bernd Schnabl博士說:“我們不僅將一個特定的細菌毒素與酒精性肝病患者更糟糕的臨床預后聯(lián)系在一起,還發(fā)現了一種方法可以打破這種聯(lián)系?!?/span>
研究小組首次成功地將噬菌體療法應用于小鼠,治療酒精性肝病。
他們將細胞溶素檢測呈陽性和細胞溶素檢測呈陰性的酒精性肝炎患者的糞便分別轉移到小鼠體內。那些具有細胞溶素陽性的人腸道菌群的小鼠出現更嚴重的酒精性肝病,存活的時間比沒有細胞溶素的小鼠短。
為研究噬菌體療法的潛力,研究人員從污水中分離出四種不同的噬菌體,它們專門對付產生細胞溶素的糞腸球菌。當他們用噬菌體治療小鼠時,細菌被根除,酒精性肝病也被消除。如果采用以其他細菌或不產生細胞溶素的糞腸球菌為目標的噬菌體則沒有效果。
接下來,他們將通過臨床試驗,在酒精性肝炎患者身上進一步驗證這種噬菌體療法的安全性和有效性。
過去幾年,加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院一直走在噬菌體治療發(fā)展的前沿。2016年3月,在獲得美國FDA的緊急批準下,加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的精神病學教授Tom Patterson博士成為美國一個成功接受靜脈噬菌體療法治療耐多藥細菌感染的人。
從那以后,加州大學圣地亞哥分校的另外7名患者也接受了噬菌體治療。在所有病例中,噬菌體治療都只是實驗性療法,需要FDA的緊急批準。為進一步推進這項工作,2018年6月,加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院成立了創(chuàng)新噬菌體應用與治療中心,這也是北美一個此類中心。
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