研究人員使用TGFβ1抑制劑克服對檢查點抑制的主要耐藥性
臨床腫瘤樣本的回顧性分析確定TGFβ1是大多數(shù)實體癌中普遍的TGFβ亞型
臨床前結(jié)果表明，用SRK 181-mIgG1選擇性抑制TGFβ1活化可克服對檢查點抑制療法產(chǎn)生主要耐藥性的關(guān)鍵機(jī)制
與傳統(tǒng)的TGFβ信號抑制劑相比，用SRK-181選擇性抑制潛在的TGFβ1激活已顯示出改善的臨床前安全性
麻薩諸塞州劍橋市，2020年3月26日-專注于治療以蛋白質(zhì)生長因子為基礎(chǔ)的嚴(yán)重疾病的臨床階段生物制藥公司Scholar Rock(NASDAQ：SRRK)今天宣布在同行評審期刊上發(fā)表文章，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的臨床前數(shù)據(jù)，建立了用于評估轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGFβ1)活化的有效和高度選擇性抑制劑，以克服對檢查點抑制劑治療的主要耐藥性的治療原理。
“通過該出版物，我們分享了強(qiáng)大的臨床前證據(jù)，這些證據(jù)支持臨床來源的依據(jù)，用于評估TGFβ1在檢查點抑制劑治療的主要耐藥性中的關(guān)鍵作用以及高特異性TGFβ1活化抑制劑克服這一挑戰(zhàn)的潛力在今年下半年，我們可能會從我們在實體瘤患者中進(jìn)行的1期概念驗證試驗中獲得有關(guān)SRK-181克服免疫排斥的潛力的早期見識，我們認(rèn)為這可能導(dǎo)致對PD的原發(fā)性耐藥-(L)1療法，” Scholar Rock科學(xué)官Alan Buckler博士說。“此外，這些已發(fā)布的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證了Scholar Rock'
包括檢查點抑制劑療法在內(nèi)的免疫療法的引入，徹底改變了多種癌癥的治療方法，為許多患者提供了深刻而持久的反應(yīng)。不幸的是，這種治療方法僅對一小部分患者有效。即使在治療開始時，某些腫瘤仍顯示出對抗PD-(L)1的主要耐藥性。人類腫瘤分析和一些臨床前研究表明，TGFβ信號傳導(dǎo)活性是克服對檢查點抑制的主要抵抗力的潛在干預(yù)手段。然而，劑量限制的心臟毒性已經(jīng)阻礙了靶向TGFβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的療法的發(fā)展，這可能是由于多種TGFβ同工型的非選擇性抑制所致。
正如《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志“選擇性抑制TGFβ1激活通過改變腫瘤的免疫狀況克服了對檢查站封鎖療法的主要耐藥性”中所述，SRK-181以高選擇性抑制TGFβ1激活，并在臨床前研究中證明了克服主要耐藥性的潛力有意義地擴(kuò)大了可以從檢查點抑制劑治療中受益的患者數(shù)量。(Martin等人，Sci。Transl。Med。12：2020年3月25日)
根據(jù)來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的RNAseq數(shù)據(jù)，TGFβ1是大多數(shù)人類癌癥類型中表達(dá)普遍的同工型，除了乳腺癌，間皮瘤和前列腺癌(其中也表達(dá)TGFβ3)。在檢查單個樣品時也觀察到了這一發(fā)現(xiàn)。
TGFβ1可能在腫瘤微環(huán)境中由多種細(xì)胞類型表達(dá)，每種細(xì)胞類型在不同的大潛在復(fù)合物(LLC)中產(chǎn)生TGFβ1。TCGA數(shù)據(jù)支持了這一點，該數(shù)據(jù)表明基本上所有腫瘤類型都表達(dá)編碼所有四個LLC呈遞分子(即LTBP1，LTBP3，GARP和LRRC33)的mRNA。通過靶向TGFβ1的前體形式，SRK-181獲得了出色的同工型特異性，在所有已知的分子環(huán)境中均抑制了潛在的TGFβ1活化，而不與潛在的TGFβ2，潛在的TGFβ3或三種活性TGFβ生長因子結(jié)合。
Scholar Rock鑒定了三種同種小鼠腫瘤模型，它們概括了人類對檢查點抑制劑治療的主要耐藥性的關(guān)鍵特征：MBT-2(膀胱癌)，Cloudman S91(黑素瘤)和EMT-6(乳腺癌)小鼠模型。SRK-181-mIgG1與抗PD-1療法的聯(lián)合治療可在這三種已確定的癌癥模型中實現(xiàn)腫瘤消退或控制，并帶來生存獲益。該腫瘤反應(yīng)也被證明是持久的，其中在停止治療時沒有可測量的腫瘤的小鼠保持無腫瘤。[見附圖中的圖表]
*對于EMT-6：反應(yīng)定義為在研究結(jié)束時腫瘤體積小于2,000mm3生存閾值25%的動物。
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