亚洲国产AV线,久久青青超碰人人,日韩精品在线一区-亚洲中文字幕人

- 按疾病分類
  
  哈爾濱醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：臨床治療胰腺癌有前景的新靶點(diǎn)
  
  2025-01-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  12月30日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“TRIM21 Promotes Tumor Growth and Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer by Inhibiting EPHX1-Mediated Arachidonic Acid Metabolism”，本研究中，研究人員通過綜合分析，確定 TRIM21 是一個有前景的驅(qū)動介質(zhì)。本研究進(jìn)一步對 TRIM21 進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明 TRIM21 基因敲除在體外和體內(nèi)均能抑制腫瘤增殖和吉西他濱耐藥性。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，沉默 TRIM21 可降低花生四烯酸的生成，并抑制鐵死亡。鑒于其靶向潛力，本研究篩選出苯扎貝特來阻斷 TRIM21 與 EPHX1 的相互作用，并驗(yàn)證了其增敏效果?？傊琓RIM21 通過抑制 EPHX1 介導(dǎo)的花生四烯酸代謝促進(jìn)胰腺癌的生長和吉西他濱耐藥性。這為胰腺癌的臨床治療提供了新的有前景的靶點(diǎn)。
  
  背景信息
  
  胰腺癌（PC）是致死率較高的惡性腫瘤之一，5 年生存率約為 10%，死亡率與發(fā)病率之比為 94%。以吉西他濱為基礎(chǔ)的療法仍是晚期胰腺癌的優(yōu)選治療方案。然而，臨床響應(yīng)率僅為約 20%，總生存期在 6.7 至 10.1 個月之間。胰腺癌的主要驅(qū)動基因包括 KRAS（90%）、TP53（71%）、CDKN2A（24%）和 SMAD4（17%）。盡管這些基因已被證實(shí)是胰腺癌中的重要驅(qū)動基因，但作為臨床藥物靶點(diǎn)的治療潛力仍然有限。因此，進(jìn)一步闡明驅(qū)動胰腺癌惡性進(jìn)展和吉西他濱耐藥的關(guān)鍵事件具有重要的臨床價(jià)值。
  
  TRIM21 是一種 RING 結(jié)構(gòu)域 E3 泛素連接酶，已被證實(shí)可參與多種生物學(xué)過程，如腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和治療耐藥。TRIM21 通過抑制 p62 泛素化，從而降低 Keap1-Nrf2 抗氧化通路的活性，加速肝癌的進(jìn)展。TRIM21 使 TIF1γ 降解，并促進(jìn)活性β-連環(huán)蛋白的亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位，從而推動膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的進(jìn)展。此外，TRIM21 還會影響癌癥治療的耐藥性。TRIM21 通過降解 VDAC2 抑制 I 型干擾素反應(yīng)，從而促進(jìn)對放療的耐藥。TRIM21 抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞衰老，促進(jìn)惡性表型，并增強(qiáng)替莫唑胺治療的耐藥性。然而，關(guān)于 TRIM21 在胰腺癌中的生物學(xué)作用和分子機(jī)制的報(bào)道卻十分有限。
  
  EPHX1作為一種保守的生物轉(zhuǎn)化酶，具有解毒功能。EPHX1 通過催化2-AG分解為游離花生四烯酸（AA）和甘油來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝通路。通常，上皮組織中 2-AG 水平升高，會促進(jìn)腫瘤發(fā)生。EPHX1 Tyr113His 多態(tài)性導(dǎo)致的酶活性受損是多種腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)，AA 介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，并增強(qiáng)抗腫瘤治療的效果。因此，維持 EPHX1 的活性對于抑制腫瘤進(jìn)展和提高抗腫瘤療效至關(guān)重要。
  
  TRIM21 在體內(nèi)和體外促進(jìn)胰腺癌的增殖
  
  為了研究TRIM21 在胰腺癌細(xì)胞中的作用，研究人員建立了BXPC3、SW1990 和 Pan02 細(xì)胞系的 TRIM21 過表達(dá)（TRIM21-OE）模型，以及 SW1990 和 PANC1 細(xì)胞系的 TRIM21 基因敲除（TRIM21-KO）模型。隨后，通過 CCK8、集落形成和 EdU 染色實(shí)驗(yàn)評估了細(xì)胞增殖情況。結(jié)果表明，TRIM21 過表達(dá)可增強(qiáng) SW1990 和 BXPC3 細(xì)胞的增殖（P < 0.0001）。集落形成實(shí)驗(yàn)顯示，BXPC3-OE 和 SW1990-OE 細(xì)胞的集落數(shù)量增加（所有 p < 0.05）。EdU 染色實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TRIM21-OE BXPC3 和 SW1990 細(xì)胞的 DNA 復(fù)制活性更高（所有 p < 0.001）。相反，功能實(shí)驗(yàn)表明，SW1990 和 PANC1 細(xì)胞中 TRIM21 的缺失會降低細(xì)胞增殖（所有 p < 0.0001）、集落形成能力（P < 0.01）和 DNA 復(fù)制活性（所有 p < 0.01）。然而，遷移和傷口愈合實(shí)驗(yàn)表明，TRIM21-OE 和 TRIM21-KO 對胰腺癌細(xì)胞遷移沒有顯著影響。在 C57BL/6 胰腺癌原位小鼠模型中，感染了 pLV-TRIM21-luc 病毒的 Pan02 細(xì)胞表現(xiàn)出比 pLV-control-luc 細(xì)胞更強(qiáng)的生物發(fā)光強(qiáng)度。并且TRIM21 過表達(dá)組的腫瘤體積大于對照組。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了 TRIM21 具有癌基因的功能，在體內(nèi)和體外均能促進(jìn) PC 細(xì)胞的增殖。
  
  TRIM21 在體內(nèi)和體外均促進(jìn)胰腺癌的增殖TRIM21 在體內(nèi)和體外均促進(jìn)胰腺癌的增殖
  
  TRIM21 增強(qiáng)胰腺癌對吉西他濱的耐藥性
  
  為研究 TRIM21 在胰腺癌（PC）吉西他濱耐藥中的作用，研究人員建立了吉西他濱耐藥胰腺癌細(xì)胞系 BXPC3-GR 和 SW1990-GR。研究人員觀察到耐藥細(xì)胞系中 TRIM21 的 mRNA 和蛋白水平升高。接下來，研究人員從 BXPC3-GR 和 SW1990-GR 細(xì)胞系中生成了 TRIM21 基因敲除細(xì)胞系。集落形成實(shí)驗(yàn)表明，TRIM21 沉默增強(qiáng)了吉西他濱對細(xì)胞增殖的抑制作用。CCK-8 檢測顯示，TRIM21 沉默減弱了胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的耐藥性。Annexin-V/PI 分析表明，與吉西他濱處理的 NC 細(xì)胞相比，TRIM21 基因敲除聯(lián)合吉西他濱處理增加了凋亡和壞死細(xì)胞的比例。研究人員還通過凋亡相關(guān)蛋白標(biāo)志物的變化證實(shí)了這一點(diǎn)。同樣，研究人員發(fā)現(xiàn)，在親代 BXPC3 和 SW1990 細(xì)胞中過表達(dá) TRIM21 與 NC 相比，降低了吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。研究人員證明了 PDX#1 和 PDX#2 對吉西他濱治療表現(xiàn)出耐藥性，而 PDX#3 和 PDX#4 對吉西他濱敏感。與 PDX#1 和 PDX#2 相比，PDX#3 和 PDX#4 顯示出更顯著的腫瘤體積縮小和腫瘤生長抑制指數(shù)（TGI）。吉西他濱治療后，PDX#1 和 PDX#2 腫瘤組織中 KI67 和 PCNA 的表達(dá)無差異，而在 PDX#3 和 PDX#4 中，其表達(dá)顯著降低。
  
  結(jié)論
  
  本研究發(fā)現(xiàn) TRIM21 是胰腺癌進(jìn)展和吉西他濱耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。TRIM21 通過調(diào)節(jié) EPHX1 介導(dǎo)的花生四烯酸代謝，在腫瘤生長和化療耐藥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。尤其是，研究人員證明了用苯扎貝特抑制 TRIM21 與 EPHX1 的相互作用，可顯著提高胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)不僅為提高胰腺癌化療療效提供了新的視角，也為克服耐藥性提供了有前景的策略。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区