12月27日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)/安徽醫(yī)科大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“GPR37-enhanced ubiquitination of ATP1A1 inhibits tumor progression and radiation resistance in esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文，本研究中，GPR37 被確定為促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）放射增敏的關(guān)鍵因素。研究人員發(fā)現(xiàn) GPR37 在 ESCC 中低表達(dá)，尤其是在對(duì)放療有耐藥的腫瘤中。從功能上看，GPR37 不僅能夠克服 ESCC 的放療耐藥，還能抑制其增殖、遷移和侵襲。從機(jī)制上講，GPR37 與 ATP1A1 蛋白相互作用，有效促進(jìn)其泛素化誘導(dǎo)的降解，從而限制 AKT/mTOR 信號(hào)通路的激活。此外，GPR37 可通過外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)至受體細(xì)胞，并抑制受體細(xì)胞的惡性行為?？傮w而言，這些研究結(jié)果表明，GPR37-ATP1A1 軸有可能成為治療食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的治療靶點(diǎn)，尤其是用于克服放射耐藥。
背景信息
食管癌在全球癌癥死亡率中排名第六，是世界上常見的胃腸道癌癥之一。它主要分為兩種類型：食管腺癌（EAC）和食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC），后者約占所有病例的 90%。通常，局部晚期 ESCC 采用放療（RT）、放化療（CRT）或新輔助 CRT 后手術(shù)治療。因此，放療在治療方案中起著核心作用，尤其是對(duì)于那些無法或不愿接受手術(shù)的 ESCC 患者。然而，接受放療的患者中多達(dá) 80% 因腫瘤復(fù)發(fā)或放射場內(nèi)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而治療失敗。這種失敗部分歸因于存在放療耐藥細(xì)胞，無論是固有的還是由放療誘導(dǎo)的。因此，放療在 ESCC 患者中的療效對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要，這凸顯了更深入地了解 ESCC 進(jìn)展和放療耐藥的分子基礎(chǔ)及靶點(diǎn)的必要性。
GPR37 屬于 GPCRs家族，也被稱為Pael-R。GPR37 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，迄今為止的大多數(shù)研究都集中在它與神經(jīng)疾病的關(guān)系上，包括帕金森病、炎癥、疼痛、自閉癥和腦瘤。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，已有證據(jù)表明 GPR37 在某些類型腫瘤的惡性進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。值得注意的是，它已被觀察到能增強(qiáng)肺癌和結(jié)腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移。相反，在肝細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞黏附模型中，GPR37 的表達(dá)降低，其下調(diào)與這些腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)。因此，GPR37 的確切功能取決于腫瘤類型。尤其是，在之前的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) GPR37 是在放療耐藥性衍生的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)顯著的基因。然而，GPR37 的表達(dá)及其調(diào)控機(jī)制、確切的生物學(xué)功能，尤其是其在 ESCC 放療耐藥中的作用和機(jī)制仍不清楚。
GPR37 抑制食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力
研究發(fā)現(xiàn)表明，GPR37 表達(dá)水平較低的 ESCC 組織可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移增加的情況。從功能上看，CCK-8 檢測表明，GPR37 過表達(dá)的 KYSE150 細(xì)胞增殖顯著減少，而 GPR37 敲低的 KYSE450 細(xì)胞增殖活性增加。傷口愈合實(shí)驗(yàn)顯示，GPR37 過表達(dá)的 KYSE150 細(xì)胞的傷口愈合速度比對(duì)照細(xì)胞慢。與此一致的是，遷移實(shí)驗(yàn)表明，GPR37 過表達(dá)時(shí)細(xì)胞遷移減少。相反，GPR37 敲低增強(qiáng)了 KYSE450 細(xì)胞的遷移能力。此外，GPR37 還顯著降低了 ESCC 細(xì)胞的侵襲能力，這一點(diǎn)通過侵襲實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)。另外，研究人員的觀察還表明，在 GPR37 過表達(dá)的情況下，E-鈣黏蛋白的蛋白表達(dá)顯著上升，而 N-鈣黏蛋白的表達(dá)則有所下降。此外，GPR37 還顯著抑制了驅(qū)動(dòng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Slug 的表達(dá)。這表明 GPR37 能夠抑制 EMT，從而抑制食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的細(xì)胞遷移和侵襲。
圖1：GPR37 過表達(dá)和敲低對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌增殖、遷移和侵襲的影響
隨后，為了評(píng)估 GPR37 對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）體內(nèi)轉(zhuǎn)移的影響，研究人員采用了肺轉(zhuǎn)移模型。研究人員將 10 只 Balb/c 裸鼠隨機(jī)分為兩組，每組 5 只，一組接受 KYSE150 細(xì)胞尾靜脈注射，另一組接受過表達(dá) GPR37 的 KYSE150 細(xì)胞尾靜脈注射。九周后，研究人員對(duì)可見的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)進(jìn)行了計(jì)數(shù)和分析。圖 1H、I 中的數(shù)據(jù)表明，接受過表達(dá) GPR37 的 KYSE150 細(xì)胞的裸鼠肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量顯著減少。對(duì)肺轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行蘇木精 - 伊紅（H&E）染色進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。
總之，證據(jù)表明 GPR37 是食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞進(jìn)展的抑制因子。
外泌體 GPR37 能夠影響食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的行為和放射敏感性
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明Exo-GPR37也能抑制食管鱗癌的增殖。劃痕實(shí)驗(yàn)、遷移實(shí)驗(yàn)和凋亡實(shí)驗(yàn)表明，Exo-GPR37分別抑制食管鱗癌細(xì)胞的遷移、侵襲和增強(qiáng)其放射敏感性。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Exo-GPR37通過AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)ESCC細(xì)胞發(fā)揮作用。研究人員將PKH26標(biāo)記的外泌體與HEEC細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果表明，HEEC細(xì)胞對(duì)外泌體的內(nèi)化效率明顯低于ESCC細(xì)胞。研究人員還評(píng)估了放療后HEEC的凋亡比例。這些發(fā)現(xiàn)表明，GPR37通過外泌體介導(dǎo)調(diào)節(jié)受體細(xì)胞內(nèi)的蛋白水平，而外泌體又有可能調(diào)節(jié)腫瘤表型。這一見解表明，增強(qiáng)外泌體的治療潛力可能是提高ESCC治療療效的可行策略。
結(jié)論
本研究證明，GPR37 能夠抑制食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和放射耐藥。GPR37 水平可作為 ESCC 細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移行為的生物學(xué)指標(biāo)，以及導(dǎo)致放射耐藥的關(guān)鍵基因。它是 ESCC 臨床治療中一個(gè)很有前景的重要分子靶點(diǎn)。
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