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  復(fù)旦大學(xué)發(fā)文：有前景的肝癌免疫治療靶點(diǎn)
  
  2025-01-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  12月29日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting Deltex E3 Ubiquitin Ligase 2 Inhibits Tumor-associated Neutrophils and Sensitizes Hepatocellular Carcinoma Cells to Immunotherapy”，本研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中的Deltex E3泛素連接酶2 （DTX2）可以通過C-X-C趨化因子2 （CXCL2）和C-X-C趨化因子6 （CXCL6）促進(jìn)具有腫瘤表型的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）的浸潤和極化，從而減弱CD8+ T細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞毒性。機(jī)制上，DTX2可以與組蛋白H2B相互作用，促進(jìn)其賴氨酸120的單泛素化（H2BK120ub1），從而通過組蛋白表觀遺傳調(diào)控增加CXCL2和CXCL6的轉(zhuǎn)錄。不同的體內(nèi)腫瘤模型表明，DTX2抑制劑治療可抑制腫瘤生長，并使肝癌細(xì)胞對程序性死亡蛋白1 （PD-1）抗體的治療效果增敏。綜上所述，本研究確定了DTX2作為肝癌免疫治療的潛在靶點(diǎn)。
  
  背景信息
  
  在肝細(xì)胞癌（HCC）微環(huán)境中，中性粒細(xì)胞可逐漸分化為具有抗腫瘤表型或腫瘤表型的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs），具有腫瘤表型的TANs高表達(dá)程序性細(xì)胞死亡配體1 （PD-L1）并分泌ARG1、活性氧（ROS）和iNOS，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的殺瘤功能，降低對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的治療響應(yīng)。因此，靶向TANs或阻斷腫瘤表型的極化可提高免疫治療的療效。
  
  泛素化依賴于泛素、泛素激活酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連接酶（E3）。組蛋白H2A和H2B的泛素化主要影響基因轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)。特別是，H2B單泛素化和H3多甲基化之間的交互作用解釋了組蛋白H2B單泛素化如何在表觀遺傳水平調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。
  
  近年來，多項(xiàng)研究表明抑制特異性泛素連接酶可能有利于免疫治療的應(yīng)答。Deltex E3泛素連接酶2 （DTX2）可通過其DTC結(jié)構(gòu)域識別并促進(jìn)蛋白質(zhì)的泛素化。此外，DTX2還參與不同類型的泛素化修飾。然而，DTX2在腫瘤免疫微環(huán)境中的具體作用尚不清楚。
  
  小鼠DTX2抑制劑可抑制Cxcl2和Cxcl6轉(zhuǎn)錄和腫瘤生長
  
  C22H24N4O2 被發(fā)現(xiàn)能與小鼠 DTX2 蛋白結(jié)合，并在天冬酰胺 459、賴氨酸 460、天冬氨酸 461、賴氨酸 476 和天冬酰胺 576 處形成氫鍵。表面等離子共振（SPR）分析表明，C22H24N4O2 在 5 - 10 微摩爾濃度范圍內(nèi)對小鼠 DTX2 蛋白具有高親和力。免疫共沉淀（Co-IP）顯示，在不斷增加濃度的 mDTX2i 作用下，DTX2 與組蛋白 H2B 的結(jié)合逐漸減弱，同時(shí) H2BK120ub1、H3K4me3 和 H3K79me3 的豐度降低。mDTX2i 處理抑制了小鼠 CXCL2 和小鼠 CXCL6 的轉(zhuǎn)錄和分泌。此外，mDTX2i 對腫瘤細(xì)胞的處理抑制了中性粒細(xì)胞的趨化作用和中性粒細(xì)胞的 ARG1 表達(dá)。另外，添加 mDTX2i 還增加了 CD8+ T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。同樣，mDTX2i 處理并未改變組蛋白 H2B 的多聚泛素化。皮下腫瘤模型表明，在 Hepa1-6 shDtx2 組中，使用 mDTX2i 處理并未進(jìn)一步抑制腫瘤生長。免疫組化染色顯示，使用 mDTX2i 治療增加了皮下腫瘤中 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤，減少了腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）的浸潤，并降低了 CXCL2 和 CXCL6 的表達(dá)。
  
  靶向DTX2可使肝癌細(xì)胞對PD-1抗體敏感
  
  研究人員進(jìn)一步研究了 mDTX2i 治療能否提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的療效。為此，研究人員建立了自發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）模型。生物發(fā)光成像顯示，mDTX2i 聯(lián)合 PD-1 抗體顯著抑制了自發(fā)性腫瘤的生長。這種聯(lián)合療法降低了腫瘤負(fù)荷，并延長了治療小鼠的生存期。此外，在皮下腫瘤模型中的結(jié)果表明，與野生型 Hepa1-6 組相比，Hepa1-6 shDtx2 組在接受 PD-1 抗體治療后腫瘤生長受到更顯著的抑制，且這種效果伴隨著更低的腫瘤負(fù)荷和更長的總生存期。同樣，接受 mDTX2i 與 PD-1 抗體聯(lián)合治療的小鼠，其腫瘤體積更小，生存期更長，優(yōu)于僅接受 PD-1 單藥治療的小鼠。免疫組化染色顯示，接受 mDTX2i 和 PD-1 抗體聯(lián)合治療的組中，CD8+ T 細(xì)胞的浸潤和 IFNγ 陽性細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。在原位腫瘤模型中，敲低 Dtx2 或使用 mDTX2i 治療可提高 PD-1 抗體的療效。對原位腫瘤進(jìn)行多重免疫熒光染色顯示，mDTX2i 與 PD-1 抗體聯(lián)合治療可增加 CD8+ IFNγ+ 細(xì)胞的浸潤。在這些原位腫瘤中幾乎未觀察到腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（Ly6G+ 細(xì)胞）。此外，在原位腫瘤模型中，聯(lián)合治療或單藥治療均表現(xiàn)出良好的生物安全性。
  
  mDTX2i 治療使肝癌細(xì)胞對 PD1 抗體治療增敏
  
  此外，流式細(xì)胞術(shù)還發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的細(xì)胞培養(yǎng)基中添加 mDXT2i 的小鼠中性粒細(xì)胞中，ARG1 的表達(dá)降低。然后，qPCR 顯示，在用 mDXT2i 處理的中性粒細(xì)胞組中，Cxcl2 和 Cxcl6 的轉(zhuǎn)錄水平也降低。在原位腫瘤中，研究人員未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能進(jìn)一步顯著降低中性粒細(xì)胞中 ARG1、CXCL2 和 CXCL6 的表達(dá)水平。然而，聯(lián)合治療增強(qiáng)了 CD8+ T 細(xì)胞中 IFNγ 的表達(dá)，這與研究結(jié)果一致。這也表明 mDTX2i 通過抑制中性粒細(xì)胞的 N2 表型改善了免疫微環(huán)境。
  
  結(jié)論
  
  綜上所述，本研究表明靶向DTX2減弱了免疫抑制微環(huán)境的特征，并使肝癌細(xì)胞對抗-PD1治療增敏。這些結(jié)果表明DTX2是一個(gè)很有前景的肝癌免疫治療靶點(diǎn)。
  
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