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  孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院沈君團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞膜編輯新策略
  
  2024-11-14 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年11月9日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院沈君團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“In situ editing of tumour cell membranes induces aggregation and capture of PD-L1 membrane proteins for enhanced cancer immunotherapy”的研究論文。TPM1的特性表明其在腫瘤中的保留時(shí)間延長(zhǎng)（>7天），并且在多種小鼠腫瘤模型中與重新激活CD8 T細(xì)胞的抗癌效果相關(guān)。因此，研究結(jié)果暗示TPM1是一種增強(qiáng)ICB療效的潛在策略。
  
  關(guān)于癌癥免疫療法
  
  臨床上，抗PD-1和抗PD-L1單克隆抗體（mAbs）已經(jīng)被批準(zhǔn)作為ICIs用于一些類型的晚期癌癥的治療，如惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌和結(jié)直腸癌以及乳腺癌。然而，低響應(yīng)率（低至25%或更低）、毒性副作用（免疫相關(guān)不良事件和心臟毒性）、藥物抗性和高成本，仍然是ICIs臨床應(yīng)用的主要障礙。這些障礙可能源于抗PD-1和抗PD-L1 mAbs的長(zhǎng)循環(huán)壽命、低組織滲透性和在溶酶體中吞噬后的降解。更重要的是，這些mAbs由于占據(jù)率不足而未能有效阻斷大多數(shù)PD-L1蛋白，并且無(wú)法應(yīng)對(duì)可能由IFN-γ等細(xì)胞因子誘導(dǎo)的新產(chǎn)生的PD-L1。
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種纖維轉(zhuǎn)化型肽單體（TPM）基納米顆粒，用于體內(nèi)模擬組裝策略的癌癥免疫治療，這使得有效阻斷PD-L1蛋白的功能成為可能，甚至是通過(guò)原位轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米纖維，來(lái)阻斷腫瘤細(xì)胞膜上新產(chǎn)生的未結(jié)合PD-L1蛋白。團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì)，纖維轉(zhuǎn)化型肽類原位模擬組裝策略的發(fā)展，可以用來(lái)增強(qiáng)ICIs的治療功效，并可能被采用為一種高度通用的方法，用于多種實(shí)體瘤的癌癥免疫治療。
  
  TPM1納米顆粒對(duì)4T1細(xì)胞的體外免疫治療效果
  
  與TPM1處理過(guò)的4T1細(xì)胞共培養(yǎng)的激活CD8 T細(xì)胞中IFN-γ、顆粒酶B（GZMB）、IL-2和TNF的水平，高于與PD-L1靶向肽處理的4T1細(xì)胞、抗PD-L1抗體處理的4T1細(xì)胞、TPM2處理的4T1細(xì)胞和TPM3處理的4T1細(xì)胞共培養(yǎng)的CD8 T細(xì)胞。這些結(jié)果表明，這些細(xì)胞因子的分泌被4T1細(xì)胞抑制，而TPM1納米顆?？梢曰謴?fù)激活CD8 T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌。在激活的CD8 T細(xì)胞存在的情況下，TPM1處理過(guò)的4T1細(xì)胞的細(xì)胞活性較低。這些結(jié)果表明，TPM1納米顆?？梢杂行У丶ぐl(fā)激活CD8 T細(xì)胞的殺傷效果，這被認(rèn)為是通過(guò)在4T1細(xì)胞膜上形成的納米纖維網(wǎng)絡(luò)，阻斷4T1細(xì)胞和激活CD8 T細(xì)胞之間的PD-1/PD-L1通路。TPM2納米顆粒對(duì)T細(xì)胞活性沒(méi)有影響。此外，腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)水平在與TPM2納米顆粒共培養(yǎng)后，沒(méi)有顯著變化。
  
  TPM1對(duì)4T1細(xì)胞的體外免疫治療效果。
  
  TPM1納米顆粒在體內(nèi)的免疫治療效果
  
  與接受PBS、TPM2、TPM3和抗PD-L1抗體治療的腫瘤相比，TPM1治療的腫瘤中CD8 T細(xì)胞的浸潤(rùn)更為顯著。TPM1治療的腫瘤中CD8 T細(xì)胞的百分比，顯著高于接受PBS、TPM2、TPM3和抗PD-L1抗體治療的腫瘤。TPM1治療的腫瘤中Foxp3 T細(xì)胞的百分比，低于接受PBS、TPM2、TPM3和抗PD-L1抗體治療的腫瘤。與接受PBS、TPM2、TPM3和抗PD-L1抗體治療的腫瘤相比，TPM1治療的腫瘤中GZMB、IFN-γ、IL-2和TNF的表達(dá)更高。TPM1治療的腫瘤中GZMB、IFN-γ、IL-2和TNF的百分比，顯著高于接受PBS、TPM2、TPM3和抗PD-L1抗體治療的腫瘤。此外，TPM1治療的腫瘤中GZMB、IFN-γ、IL-2和TNF的相對(duì)mRNA表達(dá)量，顯著高于接受PBS、TPM2、TPM3和抗PD-L1抗體治療的腫瘤。這些結(jié)果表明，CD8 T細(xì)胞的增加浸潤(rùn)及其重新激活，可能導(dǎo)致TPM1納米顆粒顯著的抗腫瘤效果。
  
  TPM1納米顆粒在LLC肺癌小鼠模型中的免疫治療效果。
  
  總結(jié)
  
  1. TPM1納米顆粒能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞膜上的PD-L1蛋白，并在原位轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維網(wǎng)絡(luò)，捕獲和聚集結(jié)合和未結(jié)合的PD-L1，阻斷PD-1通路。
  
  2. TPM1由針對(duì)PD-L1的基序、β-折疊和氫鍵肽基序以及熒光染料組成，能夠在體外自組裝成球形納米顆粒，并在PD-L1蛋白存在下轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米纖維。
  
  3. TPM1納米顆粒在腫瘤細(xì)胞膜上表現(xiàn)出延長(zhǎng)的保留時(shí)間，并且其纖維網(wǎng)絡(luò)的形成與PD-L1的表達(dá)水平密切相關(guān)。
  
  4. TPM1納米顆粒通過(guò)增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性，在體外和體內(nèi)模型中均顯示出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的顯著抑制效果，與抗PD-L1抗體相比具有更好的治療效果。
  
  5. 該研究提供了一種新的通過(guò)PD-L1靶向肽和纖維轉(zhuǎn)化型肽的體內(nèi)編輯腫瘤細(xì)胞膜的策略。
  
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