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  張晨團(tuán)隊(duì)：揭示微生物群如何助力抗擊阿爾茨海默病
  
  2024-11-11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年11月6日，首都醫(yī)科大學(xué)張晨團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Metabolism》上發(fā)表了題為“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究論文。這項(xiàng)研究確定了調(diào)節(jié)AD病理的B.ovatus觸發(fā)的途徑，并表明使用單一腸道微生物群、代謝物或小分子化合物，可能補(bǔ)充當(dāng)前AD的預(yù)防和治療方法。
  
  關(guān)于阿爾茨海默病
  
  阿爾茨海默?。ˋD）是一種無法治愈的神經(jīng)退行性疾病，是老年人癡呆的主要形式，其特征是進(jìn)行性認(rèn)知障礙和認(rèn)知功能下降，逐漸阻止患者進(jìn)行日?；顒?dòng)。關(guān)于AD病理學(xué)廣泛接受的假設(shè)，是淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說。它假設(shè)大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生和清除之間的不平衡，是終導(dǎo)致神經(jīng)元退化和癡呆發(fā)展的初始觸發(fā)因素。因此，從大腦中去除聚集的Aβ，是一種主要的治療策略，并且Aβ靶向療法（例如，主動(dòng)和被動(dòng)免疫，以及分泌酶抑制劑）對散發(fā)性AD的影響，已得到廣泛測試。
  
  在這篇文章中，團(tuán)隊(duì)研究了腸道菌群與AD進(jìn)展之間的相關(guān)性，并建立了腸道-微生物組-腦軸調(diào)節(jié)AD癥狀。采用AD小鼠模型，團(tuán)隊(duì)觀察到腸道微生物群組成的變化與AD病理發(fā)展之間，存在顯著相關(guān)性。梭狀芽胞桿菌的擴(kuò)增和擬桿菌的丟失，是該模型中與Aβ負(fù)荷相關(guān)的關(guān)鍵特征。與健康對照相比，AD個(gè)體糞便中擬桿菌屬的豐度降低，血清中LPC的表達(dá)降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，卵形芽孢桿菌和LPC干預(yù)，有望成為AD的潛在治療途徑。
  
  圖形摘要
  
  微生物誘導(dǎo)的LPC水平恢復(fù)，改善了AD病理
  
  與未治療的AD模型小鼠相比，LPC處理的5xFAD小鼠海馬區(qū)域的Aβ噬菌斑載量顯著降低。此外，與未處理的 AD 模型小鼠相比，LPC 處理的25日齡斷奶、4.5個(gè)月和12.5個(gè)月大的5xFAD小鼠表現(xiàn)出Aβ聚集顯著減少，類似于在卵形芽孢桿菌處理的不同年齡的5xFAD小鼠中觀察到的情況。這些發(fā)現(xiàn)表明，LPC在AD模型小鼠中具有保護(hù)作用。
  
  與未治療的AD小鼠相比，LPC處理的5xFAD小鼠的性能顯著改善，表明LPC顯著挽救了5xFAD小鼠的認(rèn)知功能。與未處理的5xFAD小鼠相比，LPC處理的6個(gè)月大5xFAD小鼠中LTP的降低，顯示出顯著改善；并且，LPC 處理阻止了5xFAD小鼠中RRP大小和PSD厚度的減小。此外，LPC處理的小鼠，表現(xiàn)出LAMP1陽性、營養(yǎng)不良和神經(jīng)突的數(shù)量減少，表明神經(jīng)元變性缺陷減輕。
  
  LPC治療導(dǎo)致Iba1和GFAP水平較低，表明LPC治療減少了5xFAD小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)增生。此外，髓鞘厚度增加，表明LPC治療抑制了髓鞘變性。這些結(jié)果表明，微生物群產(chǎn)生的代謝物（如LPC）對于減少淀粉樣蛋白沉積至關(guān)重要，從而改善突觸功能障礙和神經(jīng)膠質(zhì)增生，同時(shí)促進(jìn)AD小鼠模型中的髓鞘形成和修復(fù)。
  
  血清中的LPC與腸道微生物的豐度相關(guān)，并減輕AD病理
  
  腸道菌群與臨床AD
  
  為了闡明人類腸道微生物群和LPC水平的變化，團(tuán)隊(duì)收集了AD個(gè)體和年齡匹配的對照供體的糞便和血清樣本。在門和屬水平上，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AD個(gè)體糞便樣本中擬桿菌門的豐度降低，而厚壁菌門和梭菌門的豐度在AD中略有升高。在健康對照供體中，卵形芽孢桿菌在糞便樣本中的豐度較高。隨后，團(tuán)隊(duì)對AD個(gè)體和年齡匹配的對照供體的血清樣本，進(jìn)行了脂質(zhì)組學(xué)分析。在代謝物方面，AD個(gè)體血清中的LPC濃度顯著降低。
  
  AD患者的卵形芽孢桿菌和LPC水平降低
  
  總結(jié)
  
  1. 微生物群與AD進(jìn)展：AD模型小鼠腸道中，擬桿菌屬的定植和活性喪失，以及梭菌豐度的增加，共同導(dǎo)致AD的進(jìn)展。
  
  2. LPC與AD的關(guān)系：LPC是PC（磷脂酰膽堿）的代謝物，通過腸道菌群降解成LPC后能被運(yùn)送到大腦，對AD患者缺乏PC和LPC的情況有改善作用。
  
  3. 短鏈脂肪酸（SCFA）與AD：SCFA可能參與調(diào)節(jié)tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變，與SCFA產(chǎn)生相關(guān)的細(xì)菌，在AD模型小鼠的腸道微生物群的相對豐度增加。
  
  4. AD調(diào)節(jié)機(jī)制：研究確定了一種依賴于擬桿菌門-LPC-GPR119-鐵死亡信號(hào)軸的AD調(diào)節(jié)機(jī)制。
  
  5. LPC對AD病理學(xué)的影響：LPC的給藥不僅可以改善Aβ積累，還可以減輕突觸功能障礙、膠質(zhì)增生和髓鞘變性，這些效果是通過調(diào)節(jié)鐵死亡信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。
  
  6. 鐵死亡與AD：LPC可能主要通過調(diào)節(jié)鐵死亡在AD小鼠模型中發(fā)揮作用，但鐵死亡是否為Aβ沉積的主要原因尚不明確。
  
  7. GPR119激動(dòng)劑的應(yīng)用：GPR119激動(dòng)劑在治療2型糖尿?。═2DM）中被廣泛研究，并被發(fā)現(xiàn)可以有效緩解AD癥狀，顯示出治療AD的變革潛力。
  
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