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  鄭州大學(xué)郭文治團(tuán)隊(duì)：有前景的肝癌預(yù)后評(píng)估生物標(biāo)志物和治療新策略
  
  2024-10-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月16日，鄭州大學(xué)郭文治研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“TMEM209 promotes hepatocellular carcinoma progression by activating the Wnt/β-catenin signaling pathway through KPNB1 stabilization”，本研究中，生物信息學(xué)分析和臨床樣本驗(yàn)證表明，TMEM209在HCC中上調(diào)，與生存期縮短相關(guān)。功能上，TMEM209在體外促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。機(jī)制上，TMEM209在KPNB1依賴的情況下促進(jìn)HCC的增殖和轉(zhuǎn)移。具體來說，TMEM209可以與KPNB1結(jié)合，從而競爭性阻斷KPNB1與E3泛素連接酶RING finger和CHY鋅指結(jié)構(gòu)域蛋白1（RCHY1）之間的相互作用，防止K48相關(guān)的KPNB1降解。最終，Wnt/β-catenin信號(hào)通路被激活，促進(jìn)HCC惡性表型的進(jìn)展?？傊芯咳藛T闡明了HCC進(jìn)展中TMEM209/KPNB1/Wnt/β-catenin軸的分子機(jī)制。TMEM209是HCC的一種潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  背景信息
  
  原發(fā)性肝癌（PLC）是全球第六大最常見的惡性腫瘤，也是第三大導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的原因。肝細(xì)胞癌（HCC）約占PLC的90%。盡管近年來在治療模式方面取得了進(jìn)展，包括針對(duì)HCC的手術(shù)、靶向治療、放療和聯(lián)合治療，但患者的預(yù)后仍不令人滿意。肝臟豐富的血液供應(yīng)使得HCC具有高度增殖性和侵襲性。由于對(duì)驅(qū)動(dòng)HCC進(jìn)展的機(jī)制缺乏深入了解，因此對(duì)其臨床治療帶來了重大挑戰(zhàn)。因此，迫切需要徹底研究其潛在機(jī)制，并識(shí)別新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  跨膜蛋白（TMEMs）橫跨生物膜，在包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、催化、蛋白質(zhì)支架、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和物質(zhì)運(yùn)輸在內(nèi)的多種過程中起著重要作用。盡管大多數(shù)TMEMs的功能尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，某些TMEMs在腫瘤中的功能失調(diào)可發(fā)揮致癌或腫瘤抑制作用，從而影響腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥性。作為TMEMs的成員之一，跨膜蛋白209（TMEM209）最初被發(fā)現(xiàn)是小鼠肝臟中的核膜蛋白，其后在其高爾基體、囊泡和細(xì)胞質(zhì)中也觀察到了其分布。高通量測序表明TMEM209變異與淋巴瘤有關(guān)，全基因組分析表明TMEM209可能是克隆性造血干細(xì)胞的靶點(diǎn)。肺癌研究提出，TMEM209在腫瘤組織中高度表達(dá)，促進(jìn)其增殖，表明TMEM209可能作為一種致癌基因發(fā)揮作用。此外，TMEM209還涉及蛋白質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)節(jié)，特別是能增加NUP205蛋白質(zhì)的表達(dá)。然而，TMEM209與HCC之間的關(guān)系的研究尚未完全闡明，TMEM209在HCC中的作用和機(jī)制仍有待闡明。
  
  TMEM209通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移
  
  研究人員對(duì)TMEM209敲低的MHCC-97H細(xì)胞進(jìn)行了RNA測序和基因集富集分析（GSEA）。結(jié)果表明，Wnt/β-catenin信號(hào)通路與TMEM209的表達(dá)密切相關(guān)。研究人員評(píng)估了細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中β-catenin的蛋白水平。與預(yù)期一致，沉默TMEM209抑制了β-catenin在細(xì)胞核內(nèi)的聚集，并促進(jìn)其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的聚集。此外，在TMEM209敲低的細(xì)胞中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵下游蛋白c-Myc， CDK4, Axin2， GLUL和LECT2的水平降低。而且，過表達(dá)TMEM209產(chǎn)生相反的結(jié)果。由于前期研究表明β-catenin的突變與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，因此研究人員通過分析TCGA數(shù)據(jù)來探討TMEM209的表達(dá)與β-catenin突變的關(guān)系。結(jié)果顯示β-catenin突變與TMEM209表達(dá)無明顯相關(guān)性。因此，本研究結(jié)果表明，TMEM209促進(jìn)了β-catenin的核轉(zhuǎn)位和Wnt/β-catenin通路的激活。
  
  隨后，研究人員進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證TMEM209通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路的參與。CCK-8和克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示XAV939顯著抑制tmem209刺激的細(xì)胞增殖。遷移實(shí)驗(yàn)顯示XAV939可抑制TMEM209過表達(dá)誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲能力。因此，TMEM209可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  KPNB1通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移
  
  在確定KPNB1與TMEM209的調(diào)節(jié)關(guān)系后，研究人員研究了KPNB1在Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的作用及其在HCC中的潛在功能。研究人員觀察到，KPNB1過表達(dá)導(dǎo)致典型的Wnt/β-catenin通路相關(guān)因子（如胞核內(nèi)β-連環(huán)蛋白、CDK4、c-Myc、Axin2、GLUL和LECT2）水平升高，而KPNB1沉默則導(dǎo)致相反的趨勢。此外，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制顯著緩解了KPNB1過表達(dá)誘導(dǎo)的增殖和轉(zhuǎn)移。因此，研究人員證實(shí)KPNB1通過激活Wnt/β-catenin通路加速HCC的進(jìn)展。
  
  KPNB1通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移
  
  TMEM209在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)HCC的增殖和轉(zhuǎn)移，其依賴于KPNB1
  
  接下來，研究人員分別用KPNB1-sh慢病毒（shKPNB1）或?qū)φ章《荆–trl）感染過表達(dá)TMEM209的細(xì)胞。蛋白質(zhì)免疫印跡分析顯示，KPNB1敲低抑制了TMEM209誘導(dǎo)的β-catenin核聚集和CDK4、c-Myc、Axin2、GLUL和LECT2的激活。遷移實(shí)驗(yàn)表明，TMEM209對(duì)細(xì)胞遷移的促進(jìn)作用被抑制。同樣，克隆形成實(shí)驗(yàn)顯示，通過shKPNB1慢病毒轉(zhuǎn)染，TMEM209誘導(dǎo)的細(xì)胞克隆形成被消除。
  
  最后，研究人員進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。研究人員將對(duì)照細(xì)胞（Ctrl）、過表達(dá)TMEM209的細(xì)胞（TMEM209）、沉默KPNB1的細(xì)胞（shKPNB1）以及過表達(dá)TMEM209并沉默KPNB1的細(xì)胞（TMEM209+shKPNB1）注射到裸鼠的皮下、尾靜脈或肝臟中。在皮下腫瘤模型中，TMEM209組的腫瘤體積和重量高于Ctrl組和TMEM209+shKPNB1組。重要的是，沉默KPNB1減緩了TMEM209誘導(dǎo)的腫瘤生長。腫瘤圖像直觀地反映了各組腫瘤的大小和重量差異。同樣，原位移植腫瘤模型和肺轉(zhuǎn)移模型的肺組織HE染色也顯示出類似的結(jié)果。因此，研究人員證實(shí)了TMEM209在HCC中的作用依賴于KPNB1。
  
  結(jié)論
  
  綜上所述，本研究結(jié)果揭示了TMEM209的作用和臨床意義，并證實(shí)了TMEM209/KPNB1/Wnt/β-catenin軸在HCC進(jìn)展中的關(guān)鍵調(diào)控作用。本研究表明，TMEM209可能是一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物，靶向TMEM209及其調(diào)控軸可能成為治療HCC患者的一種新的潛在治療策略。
  
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