Nature重磅：細(xì)菌癌癥疫苗來了
細(xì)菌因其固有的外來性和免疫刺激特性而能支持機體的固有免疫和適應(yīng)性免疫的激活。這些特性加上易于通過合成工程技術(shù)將細(xì)菌安全地用于免疫調(diào)節(jié)劑的遞送，這使得細(xì)菌成為增強和引導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的理想載體。
腫瘤新抗原（Tumour Neoantigen）是理想的免疫治療載荷，這些抗原只存在于腫瘤組織中，而在其他組織中不存在，不會引發(fā)自身免疫反應(yīng)的風(fēng)險，理論上被排除在中樞免疫耐受機制之外。迄今為止，已有多種腫瘤新抗原疫苗在臨床試驗中顯示出有希望的免疫學(xué)反應(yīng)和生存益處（盡管這種益處僅限于部分患者）。
越來越多的證據(jù)表明細(xì)菌會自然地定位于腫瘤并調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，因此，利用遺傳指令對細(xì)菌進行編程，使其釋放高水平的已鑒定的腫瘤新抗原，提供了一個精確指導(dǎo)體內(nèi)腫瘤新抗原原位靶向的系統(tǒng)，有望開發(fā)為基于細(xì)菌的精準(zhǔn)癌癥疫苗。
2024年10月16日，哥倫比亞大學(xué)的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy 的研究論文。
該研究將細(xì)菌改造成個性化癌癥疫苗，激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生有效且持久的腫瘤特異性抗原免疫反應(yīng)，并抑制可能限制傳統(tǒng)腫瘤新抗原疫苗的免疫抑制機制。
該研究為利用細(xì)菌的天然腫瘤靶向特性的新型癌癥疫苗打開了大門，這種基于細(xì)菌的癌癥疫苗可以個性化地攻擊原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶，甚至還可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。
在這項研究中，研究團隊設(shè)計了一種經(jīng)過工程化改造的益生菌大腸桿菌菌株Nissle 1917（EcN），將其作為一種抗腫瘤疫苗平臺，旨在提高含有新抗原肽的多肽陣列的生產(chǎn)和細(xì)胞質(zhì)遞送效率，并增強其對血液清除和吞噬作用的敏感性。
這些特性同時增強了安全性和免疫原性，從而形成了一種能夠驅(qū)動強效、特異性的抗癌T細(xì)胞免疫的系統(tǒng)，有效地控制甚至消除腫瘤生長，并延長了小鼠原發(fā)性實體瘤及轉(zhuǎn)移性實體瘤晚期的生存期。
該研究證明，誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)包括招募和激活樹突狀細(xì)胞、廣泛激活靶向新抗原的CD4+和CD8+T細(xì)胞、更廣泛地激活T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，以及減少腫瘤浸潤的免疫抑制性髓系細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞群。
綜上所述，這項研究利用活細(xì)胞藥物的優(yōu)勢，遞送一系列腫瘤特異性新抗原來源的表位陣列，以誘導(dǎo)特異性、有效且持久的系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。
用細(xì)菌治療癌癥
早在19世紀(jì)末，紐約醫(yī)院的外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）博士觀察到，在部分已無法手術(shù)的癌癥患者中，感染細(xì)菌竟會導(dǎo)致他們的腫瘤消退。此后，他經(jīng)過反復(fù)試驗，利用過濾的鏈球菌培養(yǎng)液和粘質(zhì)沙雷氏菌的培養(yǎng)液制成了混合細(xì)菌制劑——“科利毒素”，并成功治療了多位癌癥患者。如今，細(xì)菌仍被用于早期膀胱癌的治療——利用卡介苗（減毒的結(jié)核桿菌活菌苗）輔助治療膀胱癌，還能預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)。
現(xiàn)在我們知道，一些細(xì)菌可以自然地遷移到腫瘤組織并定植，它們可以在缺氧的環(huán)境中茁壯成長，并在局部激發(fā)免疫反應(yīng)。
然而，這種基于細(xì)菌的免疫療法的不足之處也很明顯，細(xì)菌通常不能精確地控制或引導(dǎo)免疫反應(yīng)來攻擊癌細(xì)胞，這使得細(xì)菌本身難以激發(fā)足夠摧毀腫瘤的免疫反應(yīng)，但這為開發(fā)新型癌癥免疫療法奠定了基礎(chǔ)。
多管齊下
該研究從大腸桿菌的一種益生菌菌株Nissle 1917開始。研究團隊對其進行了多種基因修飾，以精確控制該細(xì)菌與免疫系統(tǒng)相互作用的方式，并訓(xùn)練免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)腫瘤殺傷。
這些工程細(xì)菌編碼了腫瘤新抗原，然后使用這些工程細(xì)菌遞送腫瘤新抗原以訓(xùn)練免疫系統(tǒng)靶向和攻擊表達相同腫瘤新抗原的癌細(xì)胞。由于正常細(xì)胞不表達腫瘤新抗原，因此不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生誤殺。
由于這些工程細(xì)菌的腫瘤靶向性以及它們通過基因修飾表達的腫瘤新抗原，這種基于細(xì)菌的癌癥免疫療法同時也克服了腫瘤用來阻斷免疫系統(tǒng)的免疫抑制機制。
值得一提的是，研究團隊還敲除了細(xì)菌的兩種蛋白酶OmpT和Lon，防止表達的腫瘤新抗原被降解，從而促進它們的積累。此外，還通過基因修飾抑制了這些工程細(xì)菌逃逸免疫系統(tǒng)攻擊的能力，這是一種安全措施，這意味著這些工程細(xì)菌很容易被免疫系統(tǒng)識別和清除，如果它們沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤，就會迅速被免疫系統(tǒng)從體內(nèi)清除。
在小鼠體內(nèi)進行測試時，研究團隊發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)菌癌癥疫苗招募了一系列攻擊腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，同時阻止了通常會抑制腫瘤導(dǎo)向的免疫攻擊的反應(yīng)。
研究團隊還發(fā)現(xiàn)，在小鼠尚未形成腫瘤時注射這種細(xì)菌癌癥疫苗，能夠減少隨后的腫瘤生長，并在已治愈的小鼠中防止腫瘤復(fù)發(fā)。這表明這種細(xì)菌癌癥疫苗可能有能力防止經(jīng)歷過緩解的癌癥患者的復(fù)發(fā)。
個性化治療
在人類中，制造這種細(xì)菌癌癥疫苗的將是對癌癥進行測序，并利用生物信息學(xué)識別其特有的腫瘤新抗原。接下來對細(xì)菌進行工程化改造，使其產(chǎn)生已鑒定的腫瘤新抗原，以及其他免疫調(diào)節(jié)因子。
當(dāng)這些改造后的細(xì)菌被注射到需要治療的癌癥患者體內(nèi)時，這些細(xì)菌會進入到腫瘤中，在那里定植，穩(wěn)定地生產(chǎn)并遞送它們的有效“藥物”。
一旦免疫系統(tǒng)被細(xì)菌癌癥疫苗激活，就會促使免疫系統(tǒng)清除已經(jīng)擴散到全身的癌細(xì)胞，防止進一步的腫瘤轉(zhuǎn)移。
由于每種癌癥甚至每個癌癥患者都有自己的一套腫瘤新抗原，細(xì)菌癌癥疫苗將為每個癌癥患者個性化定制，治療所需等待的時間是技術(shù)取決于腫瘤測序所需的時間，測序獲得腫瘤新抗原后，只需要制造工程化細(xì)菌菌株，這一步驟的時間很快，而且基于細(xì)菌的平臺比起其他癌癥疫苗平臺更簡單。
此外，研究團隊表示，工程化細(xì)菌可以同時遞送許多不同的腫瘤新抗原，理論上來說，癌細(xì)胞很難同時丟失所有這些新抗原并逃逸免疫系統(tǒng)，因此，該細(xì)菌癌癥疫苗能夠?qū)拱┘?xì)胞的快速變異和免疫逃逸。鑒于細(xì)菌癌癥疫苗獨特的重塑腫瘤微環(huán)境的能力，其還可能與其他癌癥免疫療法發(fā)揮協(xié)同作用，例如CAR-T細(xì)胞療法。
總的來說，研究團隊通過細(xì)菌工程將細(xì)菌的腫瘤歸巢和免疫刺激特性與腫瘤新抗原相結(jié)合，構(gòu)建了一個控制和消除晚期實體瘤的細(xì)菌癌癥疫苗平臺。
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