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  張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)開辟治療阿霉素誘導(dǎo)心肌病新途徑
  
  2024-10-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年10月16日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)在期刊《Signal Transduction and Targeted Therap》上發(fā)表了題為“Cardiomyocyte-specific knockout of ADAM17 alleviates doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibiting TNFα–TRAF3–TAK1–MAPK axis”的研究論文。研究結(jié)果表明，ADAM17通過上調(diào)TRAF3/TAK1/MAPKs信號傳導(dǎo)，作為阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡、心臟重塑和功能障礙的正調(diào)節(jié)因子。因此，靶向ADAM17/TRAF3/TAK1/MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在治療阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性方面，具有廣闊的潛力。
  
  關(guān)于阿霉素誘導(dǎo)的心肌病
  
  阿霉素作為一種常用的蒽環(huán)類藥物，由于其高療效，已成為多種癌癥化療的基石。接受阿霉素化療的患者血清TNF-α水平升高，接受阿霉素治療的小鼠心肌中TNF-α表達(dá)也升高。已經(jīng)證實(shí)，TNF-α可以刺激幾種促凋亡蛋白的表達(dá)，如Bax，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。
  
  TAK1，起初鑒定為絲裂原活化蛋白激酶（MAP3K），被許多信號分子激活，包括TGF-β、TNF-α和白細(xì)胞介素-1（IL-1）。先前的研究指出，TRAF3通過與TAK1相互作用并增強(qiáng)TAK1磷酸化和激活，成為缺血性卒中的潛在治療靶點(diǎn)。TRAF3已被證明可通過TAK1依賴性激活JNK和NF-κB通路，促進(jìn)肝損傷和炎癥?；谏鲜隹茖W(xué)問題，團(tuán)隊(duì)假設(shè)心肌細(xì)胞ADAM17通過調(diào)節(jié)TRAF3-TAK1-MAPKs通路加重阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，抑制ADAM17可能改善阿霉素誘導(dǎo)的心肌病，而不影響阿霉素的抗腫瘤作用。在本研究中，這一假設(shè)通過許多體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。
  
  ADAM17通過在體內(nèi)和體外激活TAK1和JNK/P38 MAPK/ERK信號傳導(dǎo)，參與阿霉素誘導(dǎo)的心肌病
  
  團(tuán)隊(duì)首先證明，小鼠阿霉素處理后，TAK1 、 JNK 、 P38 MAPK和ERK信號被激活。然而，A17α-MHCKO與A17相比，用阿霉素處理的小鼠顯示心肌中TAK1 、 JNK 、 P38 MAPK和ERK的激活減弱。同樣，在用阿霉素處理的NRCM中TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK的磷酸化蛋白表達(dá)增加，而在ADAM17敲低后用阿霉素處理的NRCM中，這些蛋白表達(dá)水平下調(diào)。與AAV9-oeNC + DOX組相比，AAV9-oeA17+DOX組TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK磷酸化蛋白的表達(dá)進(jìn)一步增加，表明ADAM17通過激活TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK信號通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。此外，ADAM17過表達(dá)后，與NC+DOX組相比，oeA17+DOX組的TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)一步被激活。這些結(jié)果表明，ADAM17缺陷消除了阿霉素誘導(dǎo)的TAK1和MAPKs通路激活；而ADAM17過表達(dá)通過在體內(nèi)和體外激活TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK通路，促進(jìn)阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。
  
  TNF-α增強(qiáng)了DOX處理的NRCM中TRAF3的表達(dá)，TRAF3和TAK1的相互作用，導(dǎo)致MAPKs通路的激活。
  
  ADAM17缺乏對阿霉素誘導(dǎo)的心肌病發(fā)揮心臟保護(hù)作用，而不影響阿霉素的抗腫瘤效率
  
  超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，α-MHCKO荷瘤小鼠A17中LVEF和LVFS的值，顯著高于FL/FL荷瘤小鼠。相對于生理鹽水組，阿霉素治療減少了黑色素瘤的體積和重量，降低了LVEF和LVFS。FL/FL荷瘤小鼠和用阿霉素治療的α-MHCKO荷瘤小鼠，A17之間的腫瘤大小沒有顯著差異。α-MHCKO荷瘤小鼠A17中LVEF和LVFS的值，顯著高于FL/FL荷瘤小鼠。這些結(jié)果表明，心肌細(xì)胞ADAM17缺乏，對阿霉素誘導(dǎo)的心肌病發(fā)揮心臟保護(hù)作用，而不影響阿霉素的抗腫瘤作用。
  
  A17超聲心動(dòng)圖檢測用NS或DOX治療的荷瘤小鼠。
  
  總結(jié)
  
  1. ADAM17在心肌病治療中的潛力：研究表明ADAM17在阿霉素誘導(dǎo)的心肌病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
  
  2. ADAM17在心肌病中的表達(dá)：ADAM17在擴(kuò)張型和肥厚型梗阻性心肌病患者心肌組織中的表達(dá)顯著升高。
  
  3. ADAM17作為治療靶點(diǎn)的驗(yàn)證：研究驗(yàn)證了ADAM17作為心臟保護(hù)靶點(diǎn)的潛力，且不影響阿霉素的抗腫瘤作用。
  
  4. 治療潛力：研究結(jié)果表明，靶向ADAM17/TRAF3/TAK1/MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在治療阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性方面具有潛力。
  
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