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  福建醫(yī)科大學(xué)/福州大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)胰腺癌潛在生物標(biāo)志物和治療策略
  
  2024-10-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月11日，福建醫(yī)科大學(xué)與福州大學(xué)研究人員合作在期刊《Cell Death&Disease》發(fā)表了研究論文，題為“cNEK6 induces gemcitabine resistance by promoting glycolysis in pancreatic ductal adenocarcinoma via the SNRPA/PPA2c/mTORC1 axis”，在這項(xiàng)研究中，研究人員旨在確定一種生物標(biāo)志物，可以穩(wěn)健地表明PDAC對(duì)吉西他濱固有耐藥，并指導(dǎo)化療增敏策略。本實(shí)驗(yàn)室建立了吉西他濱耐藥細(xì)胞株，并收集了吉西他濱治療患者的胰腺癌和癌旁正常組織，觀察到circRNA hsa_circ_0008383（即cNEK6）在吉西他濱耐藥的PDAC患者外周血、腫瘤組織和異種移植瘤中高表達(dá)，cNEK6通過促進(jìn)糖酵解增強(qiáng)PDAC對(duì)吉西他濱的耐藥。因此，在cNEK6高表達(dá)的患者中，吉西他濱的治療效果有限，聯(lián)合mTORC1抑制劑雷帕霉素可增強(qiáng)對(duì)吉西他濱化療的敏感性。
  
  背景信息
  
  胰腺癌是一種高度惡性的腫瘤，相當(dāng)一部分胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者在確診時(shí)就失去了接受根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。即使是胰腺導(dǎo)管腺癌患者，術(shù)后也會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，PDAC的輔助治療非常必要。然而，許多患者對(duì)聯(lián)合化療中常用的一線和基石藥物吉西他濱耐藥，從而導(dǎo)致化療不敏感，延誤治療。目前，尚缺乏能夠準(zhǔn)確指示胰腺癌是否對(duì)吉西他濱耐藥的明確標(biāo)志物；因此，確定可靠的生物標(biāo)志物可以精確地指示PDAC對(duì)吉西他濱的敏感性，并提供合適的化療增敏策略是必要的。
  
  越來越多的證據(jù)表明，包括糖、脂、氨基酸代謝在內(nèi)的腫瘤代謝可極大地影響PDAC化療的療效。腫瘤在很大程度上依賴于糖酵解產(chǎn)生的能量和代謝產(chǎn)物。吉西他濱產(chǎn)生的活性氧引起的氧化應(yīng)激使糖酵解關(guān)鍵酶如丙酮酸激酶M2、甘油醛3-磷酸脫氫酶（GAPDH）失活，有效殺傷腫瘤。胰腺癌細(xì)胞通過增強(qiáng)糖酵解，利用糖酵解代謝產(chǎn)物抵抗吉西他濱。因此，充分了解PDAC促進(jìn)糖酵解的分子機(jī)制將有助于開發(fā)潛在的吉西他濱化療增敏策略。
  
  SNRPA是一種RNA結(jié)合蛋白，能夠識(shí)別剪接位點(diǎn)并促進(jìn)剪接體的后續(xù)組裝。SNRPA除了作為剪接相關(guān)的調(diào)控因子，還可以與 G4結(jié)合，G4是一種由富含重復(fù)鳥嘌呤（guanine， G）的DNA或RNA序列折疊形成的高級(jí)結(jié)構(gòu)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。與翻譯起始位點(diǎn)上游G4結(jié)構(gòu)結(jié)合的蛋白質(zhì)可以阻止核糖體與靶基因結(jié)合，從而阻斷翻譯。SNRPA在多種癌癥中異常升高，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。SNRPA或G4是否參與增強(qiáng)糖酵解和PDAC對(duì)吉西他濱的耐藥有待研究。
  
  cNEK6促進(jìn)PDAC對(duì)吉西他濱化療耐藥
  
  為了鑒定與PDAC中吉西他濱化療耐藥相關(guān)的circRNA，研究人員構(gòu)建了吉西他濱耐藥的PDAC細(xì)胞株P(guān)ANC-1 GR，通過circRNA測(cè)序分析PANC-1 GR組與野生型（WT） PANC-1組之間差異表達(dá)的circRNA。同時(shí)，研究人員分析了兩個(gè)GEO數(shù)據(jù)集：GSE110580和GSE69362。將差異表達(dá)的circRNA與Venny取交集，篩選出1個(gè)在所有3個(gè)數(shù)據(jù)集中吉西他濱耐藥組中顯著高表達(dá)的circRNA hsa_circ_0008383。研究人員將hsa_circ_0008383命名為circ-NEK6 （cNEK6）。
  
  cNEK6促進(jìn)PDAC對(duì)吉西他濱化療耐藥
  
  實(shí)時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）證實(shí)，與野生型對(duì)照組相比，cNEK6在吉西他濱耐藥的PDAC細(xì)胞株（PANC-1 GR和PaTu8988t GR）中高表達(dá)。在PANC-1 GR和PaTu8988t GR細(xì)胞株中敲低cNEK6后，吉西他濱耐藥組對(duì)吉西他濱更敏感，IC50值和細(xì)胞活性降低，吉西他濱處理后形成克隆的能力減弱。相反，在對(duì)照組中，cNEK6過表達(dá)導(dǎo)致顯著的吉西他濱耐藥。研究人員收集PDAC患者的腫瘤樣本，采用RT-qPCR檢測(cè)cNEK6的表達(dá)，并構(gòu)建裸鼠移植瘤模型。誘導(dǎo)成瘤后給予吉西他濱治療。cNEK6高表達(dá)的腫瘤生長(zhǎng)較快，對(duì)吉西他濱耐藥，裸鼠結(jié)局較差。此外，研究人員收集了PDAC患者化療前的腫瘤活檢標(biāo)本，并根據(jù)其原接受吉西他濱單藥化療患者的化療結(jié)局將腫瘤標(biāo)本分為部分/完全緩解（PR/CR）組和疾病進(jìn)展/穩(wěn)定（PD/SD）組。CircRNA原位雜交（ISH）分析顯示，cNEK6在PD/SD組中高表達(dá)，總體生存率和無(wú)病生存率較差。上述體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)表明，cNEK6與PDAC中吉西他濱化療耐藥呈正相關(guān)。
  
  cNEK6可作為應(yīng)用mTORC1抑制劑增敏吉西他濱化療的生物標(biāo)志物
  
  鑒于cNEK6通過激活mTORC1通路促進(jìn)糖酵解，研究人員使用PDAC細(xì)胞系中的mTORC1抑制劑來探究是否可以使高表達(dá)cNEK6的PDAC細(xì)胞對(duì)吉西他濱化療產(chǎn)生敏感性。正如預(yù)期的那樣，mTORC1抑制劑雷帕霉素顯著抑制了高表達(dá)cNEK6的PDAC細(xì)胞的糖酵解，并有效地增強(qiáng)了這些細(xì)胞對(duì)吉西他濱化療的敏感性。此外，通過檢測(cè)外周血中cNEK6的水平，將異種移植腫瘤模型分為高表達(dá)cNEK6組和低表達(dá)cNEK6組，在應(yīng)用mTORC1抑制劑時(shí)，吉西他濱顯著降低了高表達(dá)cNEK6腫瘤的大小和體積，并延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間。H&E染色和Ki-67免疫組化染色證實(shí)，雷帕霉素增強(qiáng)了吉西他濱在高表達(dá)cNEK6腫瘤中的殺傷作用。鑒于在體外抑制SNRPA顯著抑制糖酵解，補(bǔ)充PP2Ac抑制mTORC1通路，研究人員調(diào)查了是否可以靶向SNRPA-PP2Ac來產(chǎn)生與體內(nèi)雷帕霉素相似的化療敏感化效應(yīng)。研究人員在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中采用了SNRPA抗體或補(bǔ)充了PP2Ac重組蛋白，但效果不明顯。與能夠有效抑制腫瘤中mTORC1通路激活的雷帕霉素相比，SNRPA抗體或PP2Ac重組蛋白無(wú)法有效調(diào)節(jié)腫瘤中SNRPA或PP2Ac的表達(dá)和mTORC1通路，這表明，體內(nèi)抗體和重組蛋白的降解或無(wú)效遞送可能是導(dǎo)致不滿意結(jié)果的部分原因。
  
  上述體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，cNEK6能夠激活mTORC1通路，并可作為一種生物標(biāo)志物，這提示可在吉西他濱化療中加入mTORC1抑制劑，以有效抑制PDAC。
  
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