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  南華大學(xué)鐘警/祖旭宇教授團(tuán)隊(duì)：揭示癌癥背后的新分子機(jī)制
  
  2024-10-11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月8日，南華大學(xué)鐘警/祖旭宇教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“FTO/IGF2BP2-mediated N6 methyladenosine modification in invasion and metastasis of thyroid carcinoma via CDH12”的研究論文，本研究中，研究結(jié)果表明，m6A水平在乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和間變性甲狀腺癌(ATC)樣本中顯著升高，這可能是由去甲基化酶脂肪質(zhì)量和肥胖相關(guān)基因(FTO)下調(diào)誘導(dǎo)的。此外，在體內(nèi)和體外，F(xiàn)TO通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)途徑抑制PTC和ATC的侵襲和轉(zhuǎn)移。機(jī)制上，m6A-mRNA表轉(zhuǎn)錄組芯片顯示，Cadherin 12 (CDH12)是FTO以m6a依賴性方式介導(dǎo)的關(guān)鍵靶基因。在體內(nèi)和體外，CDH12通過EMT途徑促進(jìn)甲狀腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF2BP2是一個(gè)重要的m6A讀取蛋白，調(diào)節(jié)CDH12 mRNA的穩(wěn)定性，介導(dǎo)EMT的進(jìn)展，從而促進(jìn)PTC和ATC的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，F(xiàn)TO、IGF2BP2和CDH12可能是侵襲或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PTC和ATC的有效治療靶點(diǎn)。
  
  背景介紹
  
  甲狀腺癌(TC)是世界范圍內(nèi)常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是最常見的亞型，約占所有甲狀腺癌病例的90%，間變性甲狀腺癌(ATC)是最致命的亞型，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。雖然建議手術(shù)切除聯(lián)合放射性碘治療和促甲狀腺激素抑制治療PTC，但一些晚期、侵襲性和轉(zhuǎn)移性PTC對(duì)這些治療無效，死亡率高。此外，由于ATC具有較高的侵襲轉(zhuǎn)移能力，目前尚無有效的治療方法。因此，闡明PTC和ATC侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，尋找潛在的治療策略具有重要意義。
  
  上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)是癌細(xì)胞失去上皮細(xì)胞特性并獲得干細(xì)胞樣侵襲特性的過程，從而增加其局部侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。它也被認(rèn)為發(fā)生在甲狀腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中。先前的研究表明mettl3介導(dǎo)的m6A修飾對(duì)胃癌的EMT至關(guān)重要，另一項(xiàng)研究證實(shí)m6A甲基化調(diào)節(jié)HeLa和HepG2癌細(xì)胞的EMT。此外，在EMT過程中，細(xì)胞表現(xiàn)出形態(tài)和分子上的改變，上皮標(biāo)記物(包括E-cadherin)的表達(dá)減少，間充質(zhì)標(biāo)記物(包括N-cadherin、Vimentin和MMP9)的表達(dá)增加。N-cadherin家族的一個(gè)亞型N-cadherin 2，也被稱為Cadherin 12 (CDH12)，已被證實(shí)在乳腺癌和膀胱癌的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。已有研究報(bào)道CDH12促進(jìn)唾液腺樣囊性癌的侵襲，并通過促進(jìn)遷移和侵襲參與結(jié)直腸癌的致瘤性。此外，一項(xiàng)研究表明，CDH12通過靶向Snail促進(jìn)EMT來影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的進(jìn)展。然而，在甲狀腺癌中，CDH12在EMT中的作用及其m6A調(diào)控機(jī)制仍不甚清楚。
  
  FTO通過調(diào)節(jié)CDH12的表達(dá)抑制甲狀腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移
  
  多項(xiàng)研究證實(shí)N-cadherin家族蛋白在多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用。作為N-cadherin家族的一員，CDH12在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。研究人員發(fā)現(xiàn)有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC組織中CDH12 mRNA水平高于無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織。遷移和創(chuàng)面愈合實(shí)驗(yàn)顯示，CDH12敲低顯著抑制B-CPAP、CAL-62和8305 C細(xì)胞的侵襲和遷移能力，而CDH12過表達(dá)(CDH12 OE)逆轉(zhuǎn)了這些作用。此外，研究人員評(píng)估了CDH12對(duì)TC細(xì)胞EMT的影響。這些結(jié)果表明，CDH12上調(diào)可促進(jìn)B-CPAP和CAL-62細(xì)胞的EMT激活，而CDH12下調(diào)可部分抑制TC細(xì)胞的EMT激活。因此，數(shù)據(jù)表明CDH12促進(jìn)PTC和ATC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
  
  CDH12在甲狀腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用
  
  此外，遷移和傷口愈合實(shí)驗(yàn)顯示，CDH12敲低逆轉(zhuǎn)了FTO沉默對(duì)TC細(xì)胞遷移和侵襲的影響。接下來，蛋白質(zhì)免疫印跡分析顯示，在B-CPAP和CAL-62細(xì)胞中，CDH12敲低逆轉(zhuǎn)了FTO沉默對(duì)EMT激活的影響，而CDH12上調(diào)對(duì)EMT激活的影響與FTO過表達(dá)相反。此外，研究人員還研究了體內(nèi)CDH12下調(diào)和FTO沉默在CAL-62細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移中的作用。CDH12下調(diào)可顯著逆轉(zhuǎn)FTO下調(diào)對(duì)CAL-62細(xì)胞誘導(dǎo)的肺腫瘤熒光素酶活性和肺結(jié)節(jié)數(shù)量的影響。這些數(shù)據(jù)充分證明FTO通過調(diào)節(jié)CDH12的表達(dá)抑制甲狀腺癌的侵襲、遷移和EMT。
  
  IGF2BP2通過CDH12促進(jìn)甲狀腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移
  
  M6A讀取器在癌癥生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC組織(LM +)中IGF2BP2 mRNA水平高于無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織(LM-)，表明IGF2BP2表達(dá)升高可能參與了PTC的轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)IGF2BP2的沉默與TC遷移和侵襲減少有關(guān)，而IGF2BP2的過表達(dá)促進(jìn)了TC的遷移和侵襲能力。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IGF2BP2的沉默抑制了EMT的激活，而IGF2BP2的過表達(dá)則產(chǎn)生相反的功能。在體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)IGF2BP2上調(diào)可顯著增加CAL-62細(xì)胞誘導(dǎo)的肺腫瘤熒光素酶活性和肺結(jié)節(jié)數(shù)量。因此，IGF2BP2在甲狀腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了致瘤作用。
  
  雖然IGF2BP2過表達(dá)促進(jìn)甲狀腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移，但CDH12敲低逆轉(zhuǎn)了IGF2BP2過表達(dá)對(duì)TC細(xì)胞遷移和侵襲的影響。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，CDH12敲低逆轉(zhuǎn)了IGF2BP2過表達(dá)對(duì)EMT激活的影響，而CDH12過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了IGF2BP2沉默誘導(dǎo)的EMT激活作用。此外，研究人員還探討了體內(nèi)CDH12下調(diào)和IGF2BP2過表達(dá)在CAL-62細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移中的作用。結(jié)果顯示，CDH12下調(diào)可減少IGF2BP2過表達(dá)引起的肺轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)表明IGF2BP2通過CDH12促進(jìn)PTC和ATC細(xì)胞的侵襲和遷移。
  
  結(jié)論
  
  目前的研究表明，低水平的FTO通過IGF2BP2介導(dǎo)的m6A修飾，在表觀遺傳上促進(jìn)CDH12的表達(dá)，CDH12通過EMT途徑促進(jìn)PTC和ATC的侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，本研究結(jié)果揭示了m6A修飾調(diào)控PTC和ATC進(jìn)展的新分子機(jī)制，為開發(fā)有效的TC治療策略提供了有價(jià)值的見解。
  
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