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  陶娟團(tuán)隊(duì)：揭秘MerTK巨噬細(xì)胞在黑色素瘤中的雙重作用
  
  2024-10-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年10月，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院陶娟團(tuán)隊(duì)在期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為“MerTK macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation”的研究論文。研究結(jié)果闡明了MerTK巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制，并為提高黑色素瘤免疫治療的有效性提供了策略。
  
  關(guān)于黑色素瘤
  
  黑色素瘤是常見的原發(fā)性皮膚惡性腫瘤，全世界的存活率很低。在過去10年中，癌癥免疫療法取得了重大突破。迄今為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)將細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白-1/配體1（PD-1/PD-L1）阻斷療法用于治療各種惡性腫瘤。為了克服免疫治療耐受性，腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制近年來一直是大量研究的重點(diǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)確定了TME中的多個抑制細(xì)胞群，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）已成為惡性癌癥免疫治療的新興靶標(biāo)。
  
  TAM是免疫抑制性TME中一個主要且異質(zhì)性的不同免疫細(xì)胞亞群，在增強(qiáng)惡性腫瘤和抑制抗腫瘤免疫方面發(fā)揮重要作用。然而，巨噬細(xì)胞亞群的功能表型及其潛在機(jī)制，尚不完全清楚。
  
  在這項(xiàng)研究中，使用單細(xì)胞分析，團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤中鑒定了MER原癌基因酪氨酸激酶（MerTK）巨噬細(xì)胞的亞群，該亞群顯示出強(qiáng)大的免疫抑制活性。研究結(jié)果表明，AhR-ALKAL1信號傳導(dǎo)是MerTK巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是黑色素瘤免疫治療的有前途的靶點(diǎn)。
  
  MerTK巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長
  
  注射氯phosome脂質(zhì)體后6天，TAM的數(shù)量減少。Clophosome脂質(zhì)體對巨噬細(xì)胞的耗竭，如預(yù)期般成功地避免了腫瘤生長。無論巨噬細(xì)胞耗竭如何，將MerTK巨噬細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到受體小鼠中，都恢復(fù)了小鼠的腫瘤生長，而MerTK++++++++?巨噬細(xì)胞不促進(jìn)腫瘤生長。去除巨噬細(xì)胞后，進(jìn)行MerTK巨噬細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤生長顯著增加，甚至超過小鼠的正常水平。MerTK巨噬細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移組中，CD8 T細(xì)胞百分比降低，同時，IFN-γ和腫瘤壞死因子α陽性（TNF-α）CD4和CD8 T細(xì)胞的百分比降低，無論巨噬細(xì)胞清除率如何。在MerTK巨噬細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移組中，也觀察到更高水平的免疫檢查點(diǎn)PD-1表達(dá)。這些數(shù)據(jù)共同表明，MerTK巨噬細(xì)胞通過損害T細(xì)胞功能，來加劇腫瘤進(jìn)展。
  
  MerTK巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長。
  
  通過AhR抑制靶向TAM，可防止腫瘤生長并增強(qiáng)aPD-L1療效
  
  研究結(jié)果表明，AhR在調(diào)節(jié)MerTK介導(dǎo)的吞噬作用和免疫抑制巨噬細(xì)胞的極化中起關(guān)鍵作用，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。為了評估是否可以利用這些知識進(jìn)行癌癥免疫治療，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種納米載體，用于遞送AhR拮抗CH223191，使用甘露糖基化膠束（CH223191-MMic），通過CD206特異性靶向MerTK巨噬細(xì)胞。
  
  團(tuán)隊(duì)表征了CH223191-MMic制劑，并確認(rèn)其適用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。起初，膠束中CH223191的釋放相對較快，由于膠束涂層的部分損傷，12小時后達(dá)到60%的累積釋放。團(tuán)隊(duì)還證實(shí)了共孵育6小時后，巨噬細(xì)胞有效攝取Cy3標(biāo)記的CH223191-MMic。即使在100μg/ml的高濃度下，CH223191-MMic也不會誘導(dǎo)顯著的毒性，細(xì)胞活力在孵育24小時和48小時后，仍保持在90%以上。MMic早在注射后2小時，就在腫瘤部位有效積累和選擇性靶向，在24小時達(dá)到峰值強(qiáng)度。在其他器官中觀察到有限的熒光，包括心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟，表明MMic主要在腫瘤部位積累，此后逐漸代謝。CH223191-MMic的體內(nèi)生物相容性評估顯示肝腎功能正常，血清生化標(biāo)志物在正常范圍內(nèi)，未觀察到正常器官的病理變化。這些結(jié)果共同表明，使用CH223191-MMic作為潛在黑色素瘤療法的安全性。
  
  通過AhR抑制靶向TAM，可增強(qiáng)aPD-L1療效。
  
  結(jié)論
  
  與許多新的治療候選藥物相比，MerTK的獨(dú)特之處在于，由于其在腫瘤中的已知功能，它已經(jīng)是一個既定的藥物靶點(diǎn)。已經(jīng)開發(fā)了小分子MerTK抑制劑，用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌與奧希替尼的聯(lián)合治療，在人體1期試驗(yàn)中顯示出逆轉(zhuǎn)奧希替尼耐藥性的有效性（ClinicalTrials.gov， NCT04762199）。此外，MerTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)充當(dāng)先天免疫檢查點(diǎn)。
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)闡明了MerTK作為TAM浸潤TME中靶點(diǎn)的富集，強(qiáng)調(diào)了它在抗PD-1治療失敗后作為先天免疫抵抗機(jī)制的作用。研究結(jié)果為患者分層和選擇針對MerTK、PD-1或PD-L1的聯(lián)合療法，提供了機(jī)制見解。
  
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