2024Q4，這5款重磅新藥有望在中國(guó)獲批
2024年過去的9個(gè)月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）共批準(zhǔn)了70多款創(chuàng)新藥，其中腫瘤藥物22款，占比近30%，與去年持平。腫瘤領(lǐng)域是創(chuàng)新藥物的集聚地，醫(yī)藥魔方將在本文中著重盤點(diǎn)2024年Q4有望在中國(guó)批準(zhǔn)上市的5款重磅抗腫瘤新藥，供大家參考。
晨泰醫(yī)藥：佐利替尼（Zorifertinib）
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移是靶向治療時(shí)代的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。佐利替尼是針對(duì)EGFR基因19號(hào)外顯子缺失（19Del）或21號(hào)外顯子L858R突變（L858R）的新一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），專為治療伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的EGFR敏感突變晚期NSCLS患者設(shè)計(jì)。經(jīng)臨床前和臨床評(píng)估，該藥具有100%的血腦屏障透過率，可以產(chǎn)生并維持腦組織和腦脊液中的有效藥物暴露。佐利替尼起初由阿斯利康研發(fā)，2018年1月，晨泰醫(yī)藥與阿斯利康簽訂了合作協(xié)議，引進(jìn)了該藥。
隨機(jī)、開放、國(guó)際多中心的II/III期EVEREST研究（NCT03653546）結(jié)果顯示，與第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼相比，佐利替尼一線治療伴有CNS轉(zhuǎn)移的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者表現(xiàn)出更優(yōu)的顱內(nèi)和全身抗腫瘤療效，佐利替尼組的中位PFS（9.6 vs 6.9個(gè)月，HR=0.719，p=0.0024）、ORR（68.6% vs 58.4%，p=0.027）、中位DoR（8.2 vs 6.8 個(gè)月，p=0.0997）均優(yōu)于對(duì)照組。佐利替尼組的顱內(nèi)PFS為15.2個(gè)月，對(duì)照組為8.3個(gè)月（HR=0.467, P<0.001）；佐利替尼組的顱內(nèi)ORR為75.0%，對(duì)照組為64.2%（OR=1.658）。安全性方面，佐利替尼的不良事件符合預(yù)期且可控。佐利替尼后續(xù)進(jìn)展耐藥時(shí)以T790M突變?yōu)橹? 患者可序貫第三代TKI治療，中位總生存期可達(dá)37.3個(gè)月。
佐利替尼是全球一個(gè)專門針對(duì)伴未經(jīng)治療CNS轉(zhuǎn)移EGFR突變陽性NSCLC 患者開展注冊(cè)性臨床研究并取得顯著成果的藥物，2023年1月，晨泰醫(yī)藥宣布已提交佐利替尼的新藥上市申請(qǐng)（NDA）并獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）正式受理。
第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼在一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的注冊(cè)臨床研究（FLAURA、AENEAS、FURLONG等）中也顯示出對(duì)CNS轉(zhuǎn)移具有良好療效，但數(shù)據(jù)均來源于亞組分析，樣本量較少，患者基線欠均衡，證據(jù)級(jí)別相對(duì)較低。EVEREST研究產(chǎn)生的高級(jí)別臨床證據(jù)表明，佐利替尼在包括有CNS轉(zhuǎn)移癥狀的患者和各類分層中，均確定了一致的臨床獲益。佐利替尼一旦獲批，將成為伴有CNS轉(zhuǎn)移的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的治療新選擇。
安斯泰來：佐妥昔單抗（zolbetuximab）
佐妥昔單抗是一款first-in-class的靶向Claudin-18.2（CLDN18.2）的IgG1抗體，起初由德國(guó)Ganymed Pharmaceticals研發(fā)，2016年12月，安斯泰來收購(gòu)了該公司。CLDN18.2主要在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)，并在胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中高度表達(dá)。臨床前研究表明，佐妥昔單抗通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑（抗體依賴性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。
佐妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陰性、CLDN18.2陽性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌患者的療效和安全性已在兩項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)雙盲III期臨床研究（SPOTLIGHT研究和GLOW研究）中有所驗(yàn)證。SPOTLIGHT研究結(jié)果顯示，相比于安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶），佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案顯著降低了患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.75，p=0.0066），佐妥昔單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為10.61個(gè)月和8.67個(gè)月；與安慰劑相比，佐妥昔單抗治療也顯著降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.75，p=0.0053），兩組的中位OS分別是18.23個(gè)月和15.54個(gè)月。同樣，GLOW研究結(jié)果顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）方案對(duì)比安慰劑聯(lián)合CAPOX在該類患者中具有更優(yōu)的療效。
佐妥昔單抗是全球一個(gè)CLDN18.2靶向治療藥物，已在日本和歐洲獲批上市。2023年8月，CDE受理了佐妥昔單抗一線治療胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌的上市申請(qǐng)，一旦獲批，該藥將成為HER2陰性、CLDN18.2陽性晚期胃癌患者的治療新選擇。
華東醫(yī)藥：索米妥昔單抗（mirvetuximab soravtansine）
索米妥昔單抗是ImmunoGen（已被艾伯維收購(gòu)）開發(fā)的一款first in class葉酸受體α（FRα）ADC，由FRα結(jié)合抗體、可裂解的連接子和美登木素生物堿DM4組成。2020年10月，華東醫(yī)藥與ImmunoGen達(dá)成協(xié)議，獲得了索米妥昔單抗在中國(guó)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
2022年11月，索米妥昔單抗憑借單臂III期SORAYA研究的積極結(jié)果獲FDA加速批準(zhǔn)上市。隨著驗(yàn)證性III期MIRASOL研究的順利完成，索米妥昔單抗也在今年3月獲得了FDA的完全批準(zhǔn)，用于治療既往接受過多達(dá)3種治療的FRα陽性的鉑耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者。MIRASOL研究結(jié)果顯示，相比于單藥化療（包括紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星或拓?fù)涮婵担?，索米妥昔單抗顯著延長(zhǎng)FRα陽性、鉑耐藥卵巢癌患者的OS（16.46 vs. 12.75個(gè)月，HR=0.67，P=0.005）和PFS（5.62 vs. 3.98個(gè)月，P<0.001）。
2023年10月，索米妥昔單抗的上市申請(qǐng)被CDE受理，并被納入優(yōu)先審評(píng)目錄。索米妥昔單抗是全球一款FRα ADC，一旦在國(guó)內(nèi)獲批上市，將為鉑耐藥的晚期卵巢癌患者提供新的治療選擇。
禮來：匹妥布替尼（pirtobrutinib）
匹妥布替尼是禮來研發(fā)的first-in-class 非共價(jià)BTK C481S抑制劑。共價(jià)BTK抑制劑包括伊布替尼、澤布替尼、阿可替尼和奧布替尼，都是通過與BTK的C481殘基結(jié)合，阻斷ATP結(jié)合口袋，抑制BTK酶的活性從而發(fā)揮抗腫瘤作用，但C481突變會(huì)引起耐藥，而非共價(jià)抑制劑匹妥布替尼不依賴C481也可與BTK高選擇性結(jié)合，能夠克服C481突變導(dǎo)致的耐藥。
I/II期BRUIN研究顯示，匹妥布替尼在接受過共價(jià)BTK抑制劑治療的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者中，ORR達(dá)到了50%，13%的患者完全緩解?；诖?，2023年1月，匹妥布替尼被FDA加速批準(zhǔn)用于既往接受過至少二線系統(tǒng)治療（包括BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者，該藥成為了FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)非共價(jià)BTK抑制劑。同年12月，匹妥布替尼被FDA加速批準(zhǔn)用于既往接受過至少二線系統(tǒng)治療（包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑）的慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。
禮來于2023年12月向CDE提交了匹妥布替尼用于治療既往接受過BTK抑制劑治療的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者的上市申請(qǐng)，并獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。匹妥布替尼是全球一款非共價(jià)BTK抑制劑，該藥一旦在國(guó)內(nèi)獲批，將成為共價(jià)BTK抑制劑C481突變耐藥患者的治療新選擇。
科倫博泰：蘆康沙妥珠單抗
蘆康沙妥珠單抗（sac-TMT/MK-2870）是國(guó)產(chǎn)一款靶向晚期實(shí)體瘤的新型人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（TROP2）ADC。該藥采用新型連接子進(jìn)行開發(fā)，貝洛替康衍生的拓?fù)漕惍悩?gòu)酶I抑制劑作為有效載荷，藥物抗體比（DAR）達(dá)到7.4。水解連接子允許細(xì)胞外pH敏感裂解和細(xì)胞內(nèi)酶切，以釋放膜滲透性有效載荷，從而實(shí)現(xiàn)「旁觀者效應(yīng)」。該設(shè)計(jì)旨在在體循環(huán)中穩(wěn)定性保持與腫瘤細(xì)胞內(nèi)ADC有效載荷釋放之間達(dá)到更加有效的平衡。蘆康沙妥珠單抗物采用差異化設(shè)計(jì)理念，提高了ADC穩(wěn)定性并保持ADC生物活性，從而增強(qiáng)其靶向能力，也降低其脫靶和在靶脫瘤毒性，有望擴(kuò)大治療窗。
針對(duì)既往接受過治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的III期OptiTROP-Breast01研究顯示，相比于化療，蘆康沙妥珠單抗將患者的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低69%（HR=0.31，P<0.00001）。蘆康沙妥珠單抗組和化療組的中位PFS分別為5.7個(gè)月和2.3個(gè)月。在OS的計(jì)劃期中分析中，相比化療，蘆康沙妥珠單抗的OS顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著優(yōu)勢(shì)（HR：0.53；95% CI：0.36~0.78；P=0.0005)；蘆康沙妥珠單抗的中位OS尚未達(dá)到，而化療的中位OS為9.4個(gè)月。蘆康沙妥珠單抗組和化療組的ORR分別為43.8%和12.8%。
科倫博泰于2023年12月向CDE提交了蘆康沙妥珠單抗用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者的上市申請(qǐng)，并獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。吉利德的戈沙妥珠單抗是全球一個(gè)也是國(guó)內(nèi)一個(gè)獲批的TROP2 ADC，蘆康沙妥珠單抗作為國(guó)產(chǎn)一款TROP2 ADC，一旦獲批，將成為TNBC患者的治療新選擇。
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