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  中山大學(xué)尹軍強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)：腫瘤治療有前景的藥物
  
  2024-10-08 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月28日，寧波大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了題為“CircLIFRSA/miR-1305/PTEN axis attenuates malignant cellular processes in non-small cell lung cancer by regulating AKT phosphorylation”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)circLIFRSA在NSCLC細(xì)胞和組織中的表達(dá)顯著降低。這種下調(diào)與各種臨床病理特征相關(guān)，并表明其作為非小細(xì)胞肺癌早期診斷生物標(biāo)志物的潛力。重要的是，circliffsa在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)表明circlifsa /miR-1305/PTEN軸通過(guò)調(diào)節(jié)AKT磷酸化來(lái)減弱惡性過(guò)程，并為circlifsa作為NSCLC早期診斷的生物標(biāo)志物和有希望的治療靶點(diǎn)的潛力提供了新的見(jiàn)解。
  
  背景知識(shí)
  
  肺癌被認(rèn)為是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因，對(duì)男性和女性人口的死亡率都有重大影響。鑒于肺癌在臨床和病理特征上的相當(dāng)多樣性，肺癌可大致分為兩種主要類型:非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌病例的85%，是常見(jiàn)的亞型。盡管近幾十年來(lái)晚期肺癌的發(fā)病率逐漸下降，但早期肺癌診斷率每年增加了4.5%。目前，肺癌患者的3年生存率仍低于35%。肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。因此，有必要研究促進(jìn)NSCLC發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制。這樣的研究可能為生物標(biāo)志物的鑒定和新型治療劑的開(kāi)發(fā)提供有價(jià)值的見(jiàn)解。
  
  環(huán)狀RNA (circRNAs)是一類獨(dú)特的非編碼RNA (ncRNAs)，其特征是共價(jià)閉合、連續(xù)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。研究已經(jīng)確定了與各種癌癥類型的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的差異表達(dá)的環(huán)狀RNA。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特性，circRNAs通常被認(rèn)為是內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)RNA(ceRNAs)的角色，這是基因表達(dá)調(diào)控不可或缺的一部分。例如，circPTK2已被證明通過(guò)海綿miR-429和miR-200b-3p作為轉(zhuǎn)錄中介因子1γ (TIF1γ)的ceRNA，從而抑制TGF-β誘導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和腫瘤轉(zhuǎn)移。這表明過(guò)表達(dá)circPTK2可能是晚期NSCLC的一種潛在治療策略。然而，新發(fā)現(xiàn)的環(huán)狀RNA在非小細(xì)胞肺癌中的功能和機(jī)制在很大程度上仍未被探索。
  
  血源性circLIFRSA可作為肺癌的早期診斷生物標(biāo)志物
  
  為了評(píng)估circLIFRSA的診斷性能，研究人員利用RT-qPCR技術(shù)量化了其在健康個(gè)體（n=49）、良性肺部疾病患者（n=30）和肺癌患者（n=60）的全血樣本中的表達(dá)水平。健康對(duì)照組和良性肺部疾病患者的年齡、性別、BMI（P=0.0965）或吸煙狀態(tài)（P=0.2839）等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征均未顯示出顯著相關(guān)性。研究人員按照既定方法，通過(guò)梯度稀釋確定RNA濃度和循環(huán)閾值（Ct）值，生成標(biāo)準(zhǔn)曲線，以確定全血中circLIFRSA的拷貝數(shù)。值得注意的是，在健康個(gè)體的全血中檢測(cè)到circLIFRSA的含量極低。相反，與健康對(duì)照組相比，良性肺部疾病患者全血中的circLIFRSA拷貝數(shù)略有增加。更重要的是，肺癌患者全血中circLIFRSA的平均拷貝數(shù)約為每微升500個(gè)。受試者工作特征（ROC）曲線分析表明，circLIFRSA在區(qū)分良性肺部疾病與肺癌時(shí)的曲線下面積（AUC）值為0.8578（95%置信區(qū)間：0.7539-0.9616），敏感性為98.53%，特異性為81.52%。此外，ROC曲線分析顯示，circLIFRSA在區(qū)分早期I期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）與更晚期（II-IV）病變時(shí)的AUC值為0.7542（95%置信區(qū)間：0.7265-0.9481），敏感性為64%，特異性為82%。因此，circLIFRSA有望成為非小細(xì)胞肺癌患者的早期診斷生物標(biāo)志物。
  
  circLIFRSA可作為肺癌的早期診斷生物標(biāo)志物
  
  circLIFRSA對(duì)NSCLC細(xì)胞的惡性進(jìn)程具有抑制作用
  
  鑒于在NSCLC患者中觀察到circlirsa和腫瘤大小之間的關(guān)聯(lián)，研究人員假設(shè)其在癌細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。為了探索這一假設(shè)，研究人員進(jìn)行了靶向circlirsa的功能獲得實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估其對(duì)A549細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的影響。結(jié)果表明，在A549細(xì)胞中，circlirsa過(guò)表達(dá)(OE)的效率約為載體對(duì)照組的80倍。MTT結(jié)果顯示，過(guò)表達(dá)circlirsa顯著抑制A549細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，克隆形成實(shí)驗(yàn)表明，circlirsa過(guò)表達(dá)阻礙了A549細(xì)胞克隆的形成。這些結(jié)果表明，上調(diào)circlirsa有效抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。關(guān)于circlirsa對(duì)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)程的影響，研究結(jié)果表明，circlirsa過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了A549細(xì)胞的凋亡。然而，值得注意的是，在A549細(xì)胞中，circlirsa過(guò)表達(dá)并沒(méi)有顯著影響DNA含量或不同階段的細(xì)胞增殖指數(shù)(PI)。因此，雖然circlirsa似乎誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但它似乎不影響NSCLC的細(xì)胞周期進(jìn)展。
  
  為了闡明與circlirsa /miR-1305/PTEN軸相關(guān)的下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，研究人員聚焦于PTEN下游的AKT信號(hào)效應(yīng)物。蛋白質(zhì)免疫印跡分析表明，circlirsa過(guò)表達(dá)導(dǎo)致PTEN和總AKT (tAKT)的上調(diào)，伴隨磷酸化AKT (pAKT)的下調(diào)。相反，circlirsa敲低導(dǎo)致PTEN水平降低，pAKT水平升高，而tAKT水平無(wú)顯著變化。值得注意的是，miR-1305模擬物治療導(dǎo)致PTEN表達(dá)降低，同時(shí)pAKT水平升高。此外，circlirsa和miR-1305共過(guò)表達(dá)表明，circlirsa減弱了miR-1305對(duì)PTEN表達(dá)的抑制作用。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明circlirsa /miR-1305/PTEN軸在AKT磷酸化中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而影響惡性細(xì)胞過(guò)程。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，本研究確定了circlirsa是一種新型的腫瘤抑制因子，并闡明了其在NSCLC中通過(guò)circlirsa /miR-1305/PTEN軸和AKT磷酸化的調(diào)節(jié)來(lái)減弱惡性過(guò)程中的作用。此外，circlirsa在外周血中的高表達(dá)為NSCLC與良性肺疾病的鑒別診斷提供了潛在的診斷潛力，使其有望成為NSCLC治療的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
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