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  武漢大學(xué)李友軍教授團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)肝癌聯(lián)合治療新策略
  
  2024-09-29 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月26日，武漢大學(xué)李友軍教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Increases in 4-Acetaminobutyric Acid Generated by Phosphomevalonate Kinase Suppress CD8+ T Cell Activation and Allow Tumor Immune Escape”，本研究展示了PMVK如何讓肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞克服由CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。在HCC中，需要耗盡PMVK以促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞激活，并隨后抑制腫瘤生長。機(jī)制上，PMVK磷酸化并穩(wěn)定GAD1，從而增加GABA的合成，GABA通常作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。然而，PMVK還招募ACAT1，并允許其將GABA轉(zhuǎn)化為4-Ac-GABA，并將其釋放到腫瘤微環(huán)境中。在那里，4-Ac-GABA激活CD8+ T細(xì)胞上的GABAA受體（GABAAR），抑制AKT1信號(hào)通路。這反過來又抑制CD8+ T細(xì)胞的激活、腫瘤內(nèi)浸潤和抗腫瘤反應(yīng)。在HCC小鼠模型中抑制PMVK或GABAAR克服了對(duì)抗PD-1免疫檢查點(diǎn)療法的抵抗。這些發(fā)現(xiàn)揭示了關(guān)鍵代謝酶PMVK、GAD1和ACAT1之間非傳統(tǒng)的協(xié)同作用，它們重新編程谷氨酰胺代謝以合成一種強(qiáng)大的CD8+ T細(xì)胞抑制劑4-Ac-GABA。阻斷CD8+T細(xì)胞中4-Ac-GABA信號(hào)通路，特別是在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用的情況下，可能代表了一種新的、有效的免疫療法。
  
  背景知識(shí)
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是全球致命且常見的癌癥之一。HCC的發(fā)病率受到多種因素的影響，包括先前存在的疾病，如酒精性和非酒精性肝硬化；代謝因素和環(huán)境及飲食毒素。盡管目前治療HCC的主要方法包括手術(shù)切除、腫瘤消融和化療，但長期生存率仍然很低。最近，免疫療法已改變了某些癌癥的治療方式。然而，只有20%的HCC患者從免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法中獲益。這種不理想的反應(yīng)的主要原因是腫瘤通常會(huì)改變其腫瘤微環(huán)境，從而允許非淋巴細(xì)胞免疫細(xì)胞參與T細(xì)胞失活和耗竭。因此，免疫微環(huán)境和特定病因依賴的免疫特征在ICB療法的響應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。慢性乙型肝炎感染會(huì)促進(jìn)抑制性免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，而丙型肝炎感染會(huì)導(dǎo)致耗竭和功能障礙的CD8+T細(xì)胞的積累。非酒精性脂肪性肝炎通常伴有彌漫性炎癥浸潤，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)復(fù)雜的免疫細(xì)胞-肝細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)有助于免疫逃逸。檢查點(diǎn)分子是抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的入口。針對(duì)免疫檢查點(diǎn)受體PD-1和CTLA-4的靶向治療是治療實(shí)體腫瘤的免疫療法的焦點(diǎn)。PD-1和PD-L1相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞激活激酶的廣泛去磷酸化，從而導(dǎo)致T細(xì)胞失活。CTLA-4抑制B7配體與CD28的相互作用，從而降低激活的CD4和CD8 T細(xì)胞的數(shù)量。抑制T細(xì)胞活性的免疫檢查點(diǎn)還包括TIM-3和LAG3。這些和其他免疫檢查點(diǎn)已成為廣泛的臨床研究的焦點(diǎn)。然而，研究人員對(duì)調(diào)控免疫反應(yīng)和逃避的分子基礎(chǔ)的理解仍然不完整。
  
  腫瘤微環(huán)境（TME）的代謝重編程對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有重要影響，并可顯著改變腫瘤的免疫敏感性。腫瘤代謝重塑還可導(dǎo)致TME中額外免疫調(diào)節(jié)代謝物的積累。這些代謝物可通過影響T細(xì)胞免疫的發(fā)展和活性而發(fā)揮非代謝作用。因此，研究TME中腫瘤與免疫細(xì)胞之間的代謝交互作用，并將腫瘤固有代謝與免疫逃避機(jī)制和免疫治療聯(lián)系起來，可能提供新的治療洞見。
  
  4-Ac-GABA抑制CD8+T細(xì)胞激活和浸潤，是導(dǎo)致肝癌免疫逃逸的原因
  
  為了探究4-Ac-GABA對(duì)抗腫瘤免疫的影響，研究人員給PMVK敲除C57BL/6J小鼠注射DEN/CCl4誘導(dǎo)的HCC，并給予4-Ac-GABA治療，顯著促進(jìn)了腫瘤生長。免疫組織化學(xué)染色和流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估顯示，CD8+T細(xì)胞的浸潤顯著減少。從腫瘤中分離出的CD8+T細(xì)胞中，PMVK抑制導(dǎo)致IFNγ和GzmB水平明顯升高，而PD-1、TIM-3和CTLA-4的水平?jīng)]有顯著變化。4-Ac-GABA治療部分恢復(fù)了PMVK敲除引起的表型。這些結(jié)果表明，4-Ac-GABA可能通過減少CD8+T細(xì)胞的激活和浸潤來影響腫瘤生長。
  
  4-Ac-GABA能抑制CD8+T細(xì)胞的浸潤和激活，促進(jìn)肝癌的免疫逃逸
  
  腫瘤中PMVK水平升高時(shí)，4-Ac-GABA的來源是什么？PMVK在Hep3B細(xì)胞中高度表達(dá)，并且在組織培養(yǎng)上清液中發(fā)現(xiàn)了大量4-Ac-GABA。當(dāng)C57BL/6J小鼠的脾臟CD8+T細(xì)胞暴露于4-Ac-GABA時(shí)，CD8+T細(xì)胞沉淀中幾乎檢測(cè)不到4-Ac-GABA，而大部分4-Ac-GABA留在培養(yǎng)基上清液中。在DEN/CCl4誘導(dǎo)的HCC中也獲得了類似的結(jié)果。在PMVK敲除肝臟中產(chǎn)生的HCC中，4-Ac-GABA水平顯著降低。此外，4-Ac-GABA劑量依賴性地降低CD8+T細(xì)胞的存活率。接受4-Ac-GABA治療的CD8+T細(xì)胞顯示出更高的胞外酸化率（ECARs）和更低的氧消耗率（OCRs）。在C57BL/6J免疫功能正常的小鼠移植腫瘤中耗竭CD8+T細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤生長更快，這與之前的研究結(jié)果一致。此外，4-Ac-GABA治療并未進(jìn)一步影響CD8+T細(xì)胞耗竭的腫瘤生長。這些結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞中較高的PMVK水平在TME中產(chǎn)生高水平的4-Ac-GABA，從而抑制CD8+T細(xì)胞的激活和浸潤。
  
  之前的研究已經(jīng)證明，4-Ac-GABA可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的浸潤和活性。然而，其確切的內(nèi)在機(jī)制尚不明確。在免疫功能正常的小鼠中，給予4-Ac-GABA后觀察到顯著的移植性HCC腫瘤生長增強(qiáng)，而在免疫缺陷小鼠中則未觀察到顯著影響。這強(qiáng)烈表明，4-Ac-GABA通過影響腫瘤免疫來影響腫瘤生長。
  
  研究人員接下來研究了4-Ac-GABA是如何影響CD8+T細(xì)胞激活和浸潤的機(jī)制?？紤]到之前的報(bào)告指出4-Ac-GABA是GABA的乙?；a(chǎn)物，研究人員想知道這兩種分子是否共享相同的受體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD8+脾T細(xì)胞中α亞基的整體表達(dá)水平較高。研究人員向培養(yǎng)基中添加4-Ac-GABA后，GABAARα3亞基的mRNA水平顯著增加。用濃縮肝癌細(xì)胞培養(yǎng)液培養(yǎng)的分離的CD8+T細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與這些發(fā)現(xiàn)一致。應(yīng)用GABAARα拮抗劑Bic（bicuculline）有效地抑制了通常在4-Ac-GABA治療后出現(xiàn)的加速腫瘤生長。流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果也與早期發(fā)現(xiàn)一致?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明4-Ac-GABA通過表面結(jié)合的GABAARα3亞基影響CD8+T細(xì)胞信號(hào)通路，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞激活和浸潤TME的減少。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，研究人員已經(jīng)證明了甲羥戊酸通路酶PMVK重新編程了谷氨酰胺代謝，以便高度偏向合成4-Ac-GABA。這是通過招募和激活GAD1和ACAT1實(shí)現(xiàn)的，導(dǎo)致GABA積累、4-Ac-GABA合成效率提高，并抑制CD8+ T細(xì)胞激活、腫瘤內(nèi)浸潤和抗腫瘤反應(yīng)。揭示了一個(gè)新的機(jī)制，即癌癥代謝重編程介導(dǎo)的TME代謝物改變顯著影響腫瘤免疫。PMVK抑制，可能與PMVKi5或其類似物等藥物聯(lián)合使用，因此代表了一種合理和新穎的治療方法。
  
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