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  南京醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)心血管疾病治療新策略
  
  2024-09-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月20日，南京醫(yī)科大學(xué)與陜西省人民醫(yī)院研究人員合作在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Epigenetic modification of CD4+ T cells into Tregs by 5-azacytidine as cellular therapeutic for atherosclerosis treatment”，本研究探討了硫唑嘌呤對動(dòng)脈粥樣硬化的治療應(yīng)用，以闡明潛在的機(jī)制。研究人員利用硫唑嘌呤(Aza)體外誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，然后靜脈輸注iTregs治療動(dòng)脈粥樣硬化。Aza-iTreg過繼轉(zhuǎn)移顯著增加ApoE - / -小鼠的外周血Treg細(xì)胞，抑制炎癥，減輕動(dòng)脈粥樣硬化。此外，研究人員觀察到在ApoE - / -小鼠中，F(xiàn)oxp3 -調(diào)節(jié)性T細(xì)胞特異性去甲基化區(qū)域(TSDR)顯著去甲基化，并且在ApoE - / -小鼠脾CD4+ T細(xì)胞中Foxp3表達(dá)上調(diào)。研究人員還證明Aza通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1 (Dnmt1)介導(dǎo)的Foxp3- tsdr去甲基化和Foxp3表達(dá)上調(diào)將初始CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Tregs。相反，Dnmt1在CD4+ T細(xì)胞中的過表達(dá)減弱了Aza誘導(dǎo)的Foxp3- tsdr去甲基化和Foxp3表達(dá)上調(diào)。Aza通過抑制Dnmt1將初始CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有功能的Treg細(xì)胞，Aza- itregs可抑制小鼠動(dòng)脈粥樣硬化。
  
  背景知識
  
  動(dòng)脈粥樣硬化是一種主要影響動(dòng)脈壁的持續(xù)性炎癥狀態(tài)，是全球范圍內(nèi)心血管疾病的主要促發(fā)因素。目前已知，T細(xì)胞介導(dǎo)的致病性免疫應(yīng)答在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中涉及Th1、Th2和自然殺傷T細(xì)胞。大量的實(shí)驗(yàn)研究一致表明，在小鼠和人類模型中，Th1細(xì)胞構(gòu)成了動(dòng)脈粥樣硬化病變中CD4+ T細(xì)胞的主要亞群。多個(gè)獨(dú)立研究小組也提供了令人信服的證據(jù)，證明Th1驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)對動(dòng)脈粥樣硬化過程有不利影響。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)是一類可識別的T細(xì)胞亞群，通過其抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，在維持免疫平衡和促進(jìn)免疫耐受中發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)在CD4+CD25+ treg的形成和功能中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，因此有望成為動(dòng)脈粥樣硬化的潛在治療手段。多項(xiàng)研究表明，外源性輸注Tregs可抑制和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，并起到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的作用。但Treg細(xì)胞數(shù)量較少，僅占CD4+ T細(xì)胞的5% ~ 10%。由于排斥反應(yīng)，其異體輸注可能限制了臨床應(yīng)用。動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞治療是一種可行、安全、有效的方法，但獲得足夠數(shù)量的Treg和避免免疫排斥仍然是這方面的重大挑戰(zhàn)。
  
  (5-azacytidine, Aza)是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, Dnmts)抑制劑。它一旦被細(xì)胞攝取，就會磷酸化形成5-氮雜-2 ' -脫氧胞苷-5 ' -三磷酸，隨后整合到DNA中，抑制Dnmts的活性。最近的研究探索了去甲基化藥物治療一系列疾病的潛力。值得注意的是，過去的研究表明Aza可以通過抑制Foxp3基因的甲基化誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞向treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化。之前的研究已經(jīng)揭示了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和Foxp3-TSDR甲基化增加之間的顯著相關(guān)性。然而，硫唑嘌呤對動(dòng)脈粥樣硬化的治療作用尚未確定。本研究的主要目的是在體外用硫唑嘌呤誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，然后靜脈輸注誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTregs)治療動(dòng)脈粥樣硬化，以闡明潛在的機(jī)制。
  
  Aza-iTreg過繼轉(zhuǎn)移可減輕ApoE - / -小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化
  
  分離的Tn細(xì)胞與硫唑嘌呤(5μM)共培養(yǎng)48 h (Aza- itreg)后經(jīng)尾靜脈注射入小鼠體內(nèi)。與Tn細(xì)胞轉(zhuǎn)移組和對照組相比，Aza-iTreg對ApoE - / -小鼠WD 8周和12周的主動(dòng)脈根部病變面積有顯著的抑制作用。移植來自C57BL/6 J小鼠的正常treg也顯著減少了動(dòng)脈粥樣硬化病變的大小，在WD 8周后，他們表現(xiàn)出相應(yīng)的減少。Aza-iTreg轉(zhuǎn)移和Treg轉(zhuǎn)移在減少病變大小方面沒有顯著差異。此外，研究人員評估了Aza-iTreg轉(zhuǎn)移對小鼠整體主動(dòng)脈病變的影響，結(jié)果表明在Aza-iTreg轉(zhuǎn)移后，整個(gè)主動(dòng)脈的病變負(fù)荷顯著降低。雖然在WD治療8周后，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移和Treg轉(zhuǎn)移對皮損中膠原含量沒有影響，但在12周后，兩種治療均顯著增加皮損中膠原含量。此外，與Tn細(xì)胞移植組和對照組相比，Aza-iTreg和Treg移植組在WD 8周和12周后均顯著降低了主動(dòng)脈根部病變中巨噬細(xì)胞的含量。Aza-iTreg和Treg對巨噬細(xì)胞浸潤的抑制作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果表明，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移改善了加速AS的發(fā)展，并有助于病變的穩(wěn)定。
  
  Aza-iTreg過繼轉(zhuǎn)移可減輕ApoE - / -小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化
  
  過表達(dá)Aza-iTreg可增加ApoE - / -小鼠體內(nèi)treg細(xì)胞比例，抑制炎癥反應(yīng)
  
  WD 8周后，與Tn細(xì)胞轉(zhuǎn)移組和對照組相比，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移組和Treg轉(zhuǎn)移組ApoE?/?小鼠外周血中CD4+ Foxp3+細(xì)胞百分比均顯著增加。這種增加在Treg轉(zhuǎn)移組中尤為明顯。同樣，WD 12周后，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移和Treg轉(zhuǎn)移均導(dǎo)致外周血中CD4+ Foxp3+細(xì)胞顯著增加。Aza-iTreg轉(zhuǎn)移組與Treg轉(zhuǎn)移組外周血Treg比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫熒光法檢測主動(dòng)脈根部病變組織中CD4+ Foxp3+細(xì)胞的含量。WD 8周和12周后，與Tn細(xì)胞轉(zhuǎn)移組和對照組相比，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移組和Treg轉(zhuǎn)移組小鼠主動(dòng)脈根部病變中CD4+ Foxp3+細(xì)胞的含量顯著增加。Aza-iTreg組和Treg組在增加主動(dòng)脈根部病變組織中CD4+ Foxp3+細(xì)胞方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
  
  此外，與Tn細(xì)胞轉(zhuǎn)移組和對照組相比，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移和Treg轉(zhuǎn)移均導(dǎo)致接受WD治療8周和12周小鼠血漿中TGF-β和IL-10的顯著上調(diào)。就血漿TGF-β和IL-10濃度而言，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移與Treg轉(zhuǎn)移之間沒有差異。相反，與Tn細(xì)胞轉(zhuǎn)移組和對照組相比，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移和Treg轉(zhuǎn)移均導(dǎo)致接受WD治療8周和12周小鼠血漿中IL-1β和IFN-γ的顯著降低。就抑制IL-1β和IFN-γ而言，Aza-iTreg轉(zhuǎn)移與Treg轉(zhuǎn)移之間沒有顯著差異。
  
  研究小結(jié)
  
  研究結(jié)果表明，通過抑制Dnmt1，利用基于Aza的方法可以在體外對iTregs進(jìn)行表觀遺傳編輯，并且Aza-iTregs可以在體內(nèi)抑制動(dòng)脈粥樣硬化。這些發(fā)現(xiàn)表明，使用大量Aza誘導(dǎo)的iTreg細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供了巨大的希望。
  
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