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  中山大學(xué)發(fā)文：可促進(jìn)糖尿病患者傷口愈合的多功能水凝膠
  
  2024-09-25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月23日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“A ROS-Responsive Lipid Nanoparticles Release Multifunctional Hydrogel Based on Microenvironment Regulation Promotes Infected Diabetic Wound Healing”，在這項(xiàng)研究中，研究人員開發(fā)了由SFMA、rCol3MA和脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）組成的響應(yīng)ROS的水凝膠。新設(shè)計(jì)的水凝膠系統(tǒng)具有穩(wěn)定的物理化學(xué)性質(zhì)和良好的生物相容性。此外，抗菌肽（AMP）和普洱茶多酚（PUE）的釋放顯示出顯著的功效，可以有效地清除細(xì)菌、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)血管功能。這種多功能水凝膠是一種簡單而有效的治療慢性糖尿病感染傷口的方法，具有巨大的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。
  
  背景知識
  
  糖尿病的發(fā)病率每年都在增加，而且越來越年輕化。慢性難愈合傷口是糖尿病的一種常見并發(fā)癥，會帶來一系列嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，如延長住院時(shí)間、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、感染、壞疽、截肢，甚至死亡。然而，目前的治療方法并未顯著改善這些結(jié)果。因此，迫切需要探索更有效的治療方式，以改善糖尿病患者的慢性傷口愈合情況。
  
  糖尿病患者的慢性難愈合傷口極易受到細(xì)菌感染，導(dǎo)致形成滲出物和生物膜，阻礙傷口愈合過程。慢性傷口的主要特征是炎癥階段的停滯，表現(xiàn)為炎癥因子失衡、細(xì)胞增殖受阻和血管生成障礙。這些表現(xiàn)破壞了傷口微環(huán)境，導(dǎo)致活性氧物種（ROS）的積累，而過量的ROS會加劇異常愈合途徑。因此，通過抑制炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成和消除細(xì)菌感染來改善傷口微環(huán)境，對于治療慢性糖尿病傷口至關(guān)重要。然而，當(dāng)前的主要臨床治療策略仍然依賴于單一靶點(diǎn)方法，這可能既昂貴又無效。因此，需要一種多功能且高效的治療方法來解決實(shí)際的臨床問題。近年來，多功能水凝膠因其具有抗炎、抗菌、止血、刺激反應(yīng)和藥物遞送等功能而備受關(guān)注。由于其獨(dú)特的多孔結(jié)構(gòu)和吸水特性，水凝膠在傷口愈合應(yīng)用中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。其良好的滲透性有助于吸收傷口滲出物，保持濕潤環(huán)境，控制藥物釋放，終促進(jìn)傷口愈合。因此，慢性糖尿病傷口治療的研究重點(diǎn)是開發(fā)一種裝載有效藥物的多功能水凝膠。
  
  多功能水凝膠在體內(nèi)的抗菌性能、抗炎性能和血管化能力
  
  慢性創(chuàng)傷性傷口的微環(huán)境主要表現(xiàn)為細(xì)菌感染、炎癥紊亂、細(xì)胞增殖抑制和血管生成紊亂等。為了驗(yàn)證SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠是否可以通過調(diào)節(jié)傷口微環(huán)境促進(jìn)傷口愈合，研究人員進(jìn)行了以下測試。
  
  研究人員進(jìn)一步通過收集治療三天后傷口部位的細(xì)菌來評估制備的水凝膠的抗菌性能，以評估傷口部位的細(xì)菌數(shù)量。分析顯示，與使用其他組分的傷口相比，使用裝載AMP的水凝膠的傷口顯示出顯著降低的菌落形成。此外，僅裝載PUE的水凝膠也顯示出一定的抗菌效果，而SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠顯示出較高的抗菌效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，裝載有AMP的水凝膠具有很高的殺菌活性，而PUE的共載入會增強(qiáng)其體內(nèi)細(xì)菌消除的效能。這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步證明了該水凝膠的抗微生物特性。
  
  體內(nèi)水凝膠的抗微生物能力和微環(huán)境調(diào)節(jié)能力的評價(jià)
  
  為了進(jìn)一步評估傷口微環(huán)境的變化，研究人員選擇第7天的傷口組織進(jìn)行免疫熒光染色，以便進(jìn)行評估。Ki-67免疫染色顯示，在使用SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠治療后，整體傷口增殖顯著增加。此外，使用SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠治療后，與對照組相比，與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白caspase-3的表達(dá)顯著降低。半胱氨酸蛋白酶caspase-3在細(xì)胞凋亡過程中起著至關(guān)重要的作用，在胚胎發(fā)育和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面通過降解特定的蛋白質(zhì)而發(fā)揮作用?？傊琒FMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠的干預(yù)積極地激活了感染性糖尿病患者傷口內(nèi)細(xì)胞的活力。
  
  從炎癥期向增殖期的轉(zhuǎn)變是傷口愈合過程中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，慢性糖尿病傷口中顯著的特征之一就是持續(xù)的炎癥。通過檢測免疫細(xì)胞標(biāo)記物，研究人員觀察到SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠組有顯著的MPO+標(biāo)記的中性粒細(xì)胞和CD68+標(biāo)記的巨噬細(xì)胞浸潤。此外，還觀察到抗炎相關(guān)因子IL4和TGFβ1的表達(dá)顯著上調(diào)，而促炎相關(guān)因子IFN-γ和TNF-α的表達(dá)顯著下調(diào)。與對照組相比，SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠能夠積極協(xié)調(diào)傷口的免疫狀態(tài)，有效減輕炎癥反應(yīng)，顯著促進(jìn)細(xì)胞表型向抗炎和促愈合狀態(tài)轉(zhuǎn)變，在與其他治療組的比較中顯示出顯著的優(yōu)勢。
  
  局部血管系統(tǒng)在向傷口供應(yīng)氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)和促進(jìn)傷口再生所必需的關(guān)鍵生長因子方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，缺血性傷口的血管生成不足是一種常見的現(xiàn)象，這凸顯了組織修復(fù)過程中血管再生的重要性。為了評估水凝膠的血管化潛力，研究人員評估了與血管生成相關(guān)的兩個(gè)已確立的標(biāo)志物CD31和VEGF的表達(dá)水平。研究顯示，與對照組和Aquacel Ag組相比，SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠在應(yīng)用后第7天，VEGF和CD31的表達(dá)顯著增加。
  
  綜上所述，SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠在消除細(xì)菌感染、刺激傷口活性和抑制炎癥反應(yīng)的同時(shí)明顯增強(qiáng)了新生血管。結(jié)果表明，該水凝膠對創(chuàng)面微環(huán)境的調(diào)控作用較單純水凝膠或單載藥水凝膠更為積極，體現(xiàn)了控釋系統(tǒng)與多種藥物結(jié)合形成的高效能生物敷料的優(yōu)勢，可顯著提高組織再生的治療效果。
  
  研究小結(jié)
  
  在本研究中，研究人員開發(fā)了一種新型多功能水凝膠，它可以作為傷口敷料，通過減輕細(xì)菌感染、減輕氧化應(yīng)激和炎癥、促進(jìn)膠原沉積和血管生成來加快慢性糖尿病傷口的愈合過程。開發(fā)這種多功能水凝膠將有助于通過促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面快速愈合來改善患者結(jié)局和質(zhì)量。此外，考慮到臨床實(shí)踐中還有其他類型的慢性不愈合創(chuàng)面，這種新型水凝膠也具有相當(dāng)?shù)膽?yīng)用潛力。綜上所述，這些結(jié)果表明，多功能SFMA/rColMA/LNP@AMP@PUE水凝膠作為調(diào)節(jié)糖尿病傷口微環(huán)境的策略具有很大的前景，并可能為刺激反應(yīng)性傷口敷料的進(jìn)一步發(fā)展鋪平道路。
  
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