琪琪精品久久久无码中文字幕,日本中文字幕高清在线,五月婷婷久久久开心

- 按科技分類
  
  中山大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)垂體瘤新的治療靶點(diǎn)
  
  2024-09-24 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月20日，中山大學(xué)與廣東藥科大學(xué)研究人員合作在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“FTO-mediated DSP m6A demethylation promotes an aggressive subtype of growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與DGGH相比，SGGH的m6A水平顯著降低，而在SGGH亞型中，m6A去甲基化酶——脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白(FTO)的表達(dá)升高。一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，抑制腫瘤細(xì)胞中的FTO可以顯著降低腫瘤細(xì)胞的缺氧抗性，減少生長(zhǎng)激素的分泌，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)奧曲肽的反應(yīng)性。在機(jī)制上，F(xiàn)TO介導(dǎo)的m6A去甲基化會(huì)破壞橋粒斑蛋白(DSP) mRNA的穩(wěn)定。靶向FTO-DSP-SSTR2軸可減少生長(zhǎng)激素的分泌，從而使腫瘤對(duì)奧曲肽治療增敏。
  
  背景知識(shí)
  
  垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(PitNETs)約占垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(PitNETs)的10%，是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤。分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與顯著的合并癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)長(zhǎng)期過(guò)量暴露于生長(zhǎng)激素會(huì)對(duì)各種系統(tǒng)和器官造成有害影響，包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)。此外，分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者患結(jié)直腸癌、乳腺癌和甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，他們的長(zhǎng)期生活質(zhì)量通常較差，壽命比普通人群減少約30%。根據(jù)2022年WHO PitNETs分類，分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于PIT1譜系，進(jìn)一步分為密集顆粒型(DGGH)和稀疏顆粒型(SGGH)。DGGH表現(xiàn)為典型的非侵襲性生長(zhǎng)方式，預(yù)后良好。SGGHs具有侵襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，對(duì)常規(guī)治療抵抗，預(yù)后較差，被歸類為難治性/持續(xù)性分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。因此，探索新型藥物治療難治性/持續(xù)性分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有重要意義。
  
  橋粒包含多種連接蛋白，是細(xì)胞間重要的連接，促進(jìn)細(xì)胞間通訊，維持連接的完整性。研究表明，橋粒在胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相反，橋粒結(jié)構(gòu)的缺失或減弱促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。橋粒斑蛋白(DSP)是橋粒復(fù)合體中細(xì)胞連接的核心蛋白，可與斑珠蛋白、橋粒芯糖蛋白和斑菲蛋白等相互作用。在心臟病理方面，DSP基因突變會(huì)損害細(xì)胞間橋粒功能，導(dǎo)致致心律失常性心肌病的發(fā)生。此外，DSP的缺失會(huì)破壞腫瘤細(xì)胞之間的細(xì)胞間連接，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。先前的研究發(fā)現(xiàn)，與橋粒結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄本在SGGH中持續(xù)下調(diào)，表明橋粒在侵襲性表型的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
  
  靶向FTO可降低腫瘤細(xì)胞的GH分泌能力，并增強(qiáng)其對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物的敏感性
  
  在臨床環(huán)境中，診斷為分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的患者通常會(huì)因過(guò)度分泌生長(zhǎng)激素而出現(xiàn)影響不同器官的各種全身并發(fā)癥。分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者推薦的主要藥物為生長(zhǎng)抑素類似物，如奧曲肽。然而，SGGH患者往往表現(xiàn)出對(duì)這些藥物的耐藥性。因此，研究人員進(jìn)一步評(píng)估了FTO對(duì)這些患者生長(zhǎng)激素分泌能力和對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物敏感性的影響。奧曲肽治療垂體生長(zhǎng)激素神經(jīng)內(nèi)分泌瘤主要通過(guò)靶向生長(zhǎng)抑素受體，下調(diào)生長(zhǎng)激素的轉(zhuǎn)錄水平，從而抑制其分泌，在一定程度上抑制垂體生長(zhǎng)激素神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的生長(zhǎng)。
  
  生長(zhǎng)抑素受體2 (SSTR2)表達(dá)降低和生長(zhǎng)抑素受體5 (SSTR5)表達(dá)升高是難治性/持續(xù)性分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的關(guān)鍵特征。因此，研究人員首先檢測(cè)了FTO對(duì)SSTR2, SSTR5和生長(zhǎng)激素的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的影響。RNA測(cè)序結(jié)果顯示，F(xiàn)TO敲低后，SSTR2水平顯著上調(diào)，而生長(zhǎng)激素水平顯著下調(diào)。此外，DSP與SSTR2呈顯著正相關(guān)。研究人員隨后使用qPCR、蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)和生長(zhǎng)激素ELISA實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。敲低FTO也可下調(diào)SSTR5的表達(dá)水平。電子顯微鏡顯示，在1例分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者來(lái)源的原代腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)TO敲低后分泌顆粒減少。在奧曲肽敏感性方面，敲低FTO可增強(qiáng)GH3細(xì)胞和原代腫瘤細(xì)胞對(duì)奧曲肽的敏感性。FTO甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑FB23-2處理可增強(qiáng)分泌生長(zhǎng)激素的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌瘤類器官和細(xì)胞對(duì)奧曲肽的敏感性，抑制生長(zhǎng)激素的分泌。在皮下腫瘤中，研究人員發(fā)現(xiàn)奧曲肽能更有效地抑制FTO敲低細(xì)胞的生長(zhǎng)，并進(jìn)一步減少生長(zhǎng)激素的分泌。
  
  靶向FTO降低腫瘤細(xì)胞GH分泌能力并增強(qiáng)其對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物的敏感性
  
  綜合研究結(jié)果，靶向FTO可降低低氧微環(huán)境下垂體生長(zhǎng)激素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的耐受性，抑制生長(zhǎng)激素的分泌功能，并提高對(duì)奧曲肽的敏感性。此外，它對(duì)纖維體的形成也有一定的影響。
  
  研究小結(jié)
  
  總的來(lái)說(shuō)，本研究證明了FTO介導(dǎo)的病理過(guò)程在具有侵襲性生長(zhǎng)激素分泌的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的重要性，并揭示了新的治療靶點(diǎn)。此外，由FTO調(diào)節(jié)的連接復(fù)合體相關(guān)基因可以作為分類生長(zhǎng)激素分泌垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的創(chuàng)新因子。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区