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  郭小毛團(tuán)隊(duì)：潛在的三陰性乳腺癌放療及免疫治療新靶點(diǎn)
  
  2024-09-24 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭小毛/俞曉立/邵志敏/孟晉教授團(tuán)隊(duì)在期刊《International Journal of Surgery》上發(fā)表題為“CXCR6 expression correlates with radiotherapy response and immune context in triple-negative breast cancer” 的研究論文。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)趨化因子受體CXCR6的TNBC患者對(duì)輔助放療和免疫治療的響應(yīng)更好、預(yù)后更佳。從微環(huán)境的角度，CXCR6可促進(jìn)免疫活化的微環(huán)境的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞的分化。因此，CXCR6可能是提升TNBC患者輔助放療與免疫治療療效的新靶點(diǎn)。
  
  背景介紹
  
  TNBC在所有乳腺癌亞型中預(yù)后相對(duì)較差，治療仍具有挑戰(zhàn)性。放射治療（RT）在乳腺癌治療中起著關(guān)鍵作用，放療與ICIs聯(lián)合使用可改變TME，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。近年來，ICIs在TNBC患者中取得了令人欣喜的進(jìn)展，但總體響應(yīng)率仍較低。潛在原因可能是，乳腺癌通常被認(rèn)為是一種“冷”腫瘤，具有低突變負(fù)擔(dān)、較少的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的特征。因此，調(diào)節(jié)TME對(duì)于優(yōu)化乳腺癌中ICIs的響應(yīng)至關(guān)重要。趨化因子受體CXCR6主要表達(dá)于記憶T細(xì)胞和活化的Th1和Tc1效應(yīng)T細(xì)胞亞群上，CXCR6對(duì)由CD8+ 細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）介導(dǎo)的腫瘤控制至關(guān)重要。然而，CXCR6在TNBC中的臨床價(jià)值尚不明確。
  
  在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)CXCR6可以提示更好的預(yù)后和更佳的輔助放療療效。同時(shí)，CXCR6的富集參與了T細(xì)胞活化、激活TME，與免疫治療的療效密切相關(guān)。這些結(jié)果表明CXCR6可能是TNBC患者放療和免疫治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。
  
  CXCR6高表達(dá)與更好的預(yù)后和放療療效相關(guān)
  
  為探究CXCR6的預(yù)后價(jià)值，研究者通過FUSCC RNA-Seq隊(duì)列發(fā)現(xiàn)CXCR6高表達(dá)組具有更好的預(yù)后，并通過多因素COX分析確定其為獨(dú)立預(yù)后因素。隨后，研究者在FUSCC IHC隊(duì)列中從蛋白水平驗(yàn)證了這一結(jié)論，并利用METABRIC隊(duì)列作為外部驗(yàn)證進(jìn)一步支持了結(jié)果。
  
  為探索CXCR6與放療療效的關(guān)系，研究者將FUSCC RNA-Seq隊(duì)列分為接受放療和未接受放療兩組進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，CXCR6高表達(dá)患者在接受放療后的無復(fù)發(fā)生存期顯著延長(zhǎng)，且CXCR6表達(dá)與放射敏感性指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。此外，CXCR6與“熱”腫瘤表型特征顯著正相關(guān)，提示其可能是放療和免疫治療的潛在靶點(diǎn)。
  
  CXCR6參與CD8+ T細(xì)胞功能調(diào)控與微環(huán)境活化
  
  通過CIBERSORT分析瘤內(nèi)免疫浸潤(rùn)情況，研究者發(fā)現(xiàn)CXCR6高表達(dá)組的瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加，且CXCR6表達(dá)與CD8+ T細(xì)胞殺傷功能相關(guān)基因呈顯著正相關(guān)。擬時(shí)序分析發(fā)現(xiàn)隨著效應(yīng)T細(xì)胞的發(fā)育，CXCR6的表達(dá)明顯增加。在I-SPY2隊(duì)列中，CXCR6高表達(dá)與更好的新輔助免疫治療療效相關(guān)。CXCR6表達(dá)與T細(xì)胞耗竭相關(guān)基因也呈顯著正相關(guān)，擬時(shí)序分析顯示，隨著T細(xì)胞耗竭加劇，CXCR6表達(dá)顯著增加。通過RNA-Seq分析CXCR6敲除（KO）與野生型（WT）小鼠的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CXCR6-WT組的T細(xì)胞在炎性反應(yīng)和TNF-α通路上顯著富集，在動(dòng)物層面驗(yàn)證了上述結(jié)果。
  
  研究結(jié)論
  
  這項(xiàng)研究明確了CXCR6在TNBC中的積極預(yù)后價(jià)值及其在TME重塑中的潛在功能。通過多中心多組學(xué)隊(duì)列的分析，探討了CXCR6作為放療和免疫治療新靶點(diǎn)的可行性，有助于后續(xù)治療中篩選出對(duì)放療和免疫治療敏感的TNBC患者。
  
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