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  南京醫(yī)科大學(xué)傅贊團(tuán)隊(duì)：治療和預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后新策略
  
  2024-09-19 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月13日，南京醫(yī)科大學(xué)傅贊研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Recruitment of USP10 by GCS1 to deubiquitinate GRP78 promotes the progression of colorectal cancer via alleviating endoplasmic reticulum stress”，本研究中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GCS1在CRC中大量表達(dá)，表達(dá)越高，預(yù)后越差。因此，GCS1在體內(nèi)外均可增強(qiáng)CRC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力，同時(shí)抑制其凋亡。機(jī)制上，GCS1與GRP78結(jié)合，招募USP10使GRP78去泛素化，促進(jìn)其降解，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡，增加CRC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。綜上所述，GCS1通過usp10介導(dǎo)的GRP78去泛素化來(lái)促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和遷移，并減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。本研究發(fā)現(xiàn)了CRC的一個(gè)可能的治療靶點(diǎn)。
  
  背景知識(shí)
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是一種常見的惡性腫瘤，在所有癌癥中發(fā)病率排名第三，死亡率排名第二，嚴(yán)重威脅全球健康。盡管有內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、化療、免疫治療和分子靶向治療等多種治療方法，但結(jié)直腸癌患者的5年生存率仍然很低。因此，提高對(duì)結(jié)直腸癌病理分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，探索與結(jié)直腸癌進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)的新的關(guān)鍵靶點(diǎn)，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
  
  越來(lái)越多的研究表明，未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是參與UPR的主要細(xì)胞器，對(duì)蛋白質(zhì)的合成、成熟和運(yùn)輸至關(guān)重要。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白的過度積累時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生，激活UPR。通常，GRP78與三個(gè)關(guān)鍵傳感器(PERK、IRE1和ATF6)綁定，使它們處于非活動(dòng)狀態(tài)。在細(xì)胞應(yīng)激條件下，GRP78與這些感受器分離，與未折疊蛋白結(jié)合，并激活下游信號(hào)通路以恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在嚴(yán)重且不可修復(fù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，通過PERK/eIF2α/ATF4/CHOP通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
  
  本課題組通過初步的多組學(xué)分析，結(jié)合公共數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床信息和本中心的臨床病理數(shù)據(jù)，鑒定出葡萄糖苷酶I (GCS1)是一種具有預(yù)后價(jià)值的新蛋白。GCS1，也被稱為MOGS，是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定的葡萄糖苷酶，主要參與糖蛋白加工。既往研究表明其在周圍神經(jīng)損傷后表達(dá)上調(diào)，并已確定在阿爾茨海默病患者的腦毛細(xì)血管中GCS1表達(dá)升高。另一項(xiàng)研究證實(shí)，GCS1作為p32的結(jié)合蛋白減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。然而，GCS1是否參與CRC中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的調(diào)控及其具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。
  
  GCS1在體外CRC的惡性發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用
  
  為了進(jìn)一步了解GCS1在結(jié)直腸癌中的生物學(xué)作用，研究人員在正常腸道上皮細(xì)胞系NCM460和多種結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞系中測(cè)量了GCS1的RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平。然后，選擇DLD-1、RKO和HCT116細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)。首先，將GCS1短發(fā)夾RNA（shRNA）轉(zhuǎn)染入DLD-1和RKO細(xì)胞，并將過表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入HCT116細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后，通過測(cè)量RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)確認(rèn)，與對(duì)照組相比，GCS1表達(dá)顯著改變。
  
  然后，研究人員通過克隆形成實(shí)驗(yàn)評(píng)估GCS1的細(xì)胞增殖能力。當(dāng)敲低GCS1時(shí)，DLD-1和RKO細(xì)胞的增殖能力顯著降低，而當(dāng)過表達(dá)GCS1時(shí)，HCT 116細(xì)胞的增殖能力顯著增加。與對(duì)照組細(xì)胞相比，GCS1敲低的DLD-1和RKO細(xì)胞中EdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量較低，而GCS1過表達(dá)的HCT 116細(xì)胞中EdU陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)大于對(duì)照組。此外，CCK-8實(shí)驗(yàn)證實(shí)GCS1促進(jìn)細(xì)胞增殖。隨后，研究人員通過遷移和傷口愈合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了GCS1在侵襲和遷移方面的生物學(xué)作用，考慮到上述根據(jù)GCS1表達(dá)差異對(duì)侵襲能力進(jìn)行的明顯區(qū)分。這些發(fā)現(xiàn)表明，GCS1-過表達(dá)組的遷移和侵襲能力顯著增加，而GCS1敲低組的遷移和侵襲能力顯著降低。這些結(jié)果表明，GCS1在體外促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  GCS1在體外會(huì)加速結(jié)直腸癌的惡性進(jìn)展
  
  GCS1可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進(jìn)體內(nèi)惡性進(jìn)展
  
  接下來(lái)，為了進(jìn)一步探究GCS1在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)制，研究人員對(duì)HCT 116細(xì)胞進(jìn)行了GCS1過表達(dá)組和對(duì)照組的RNA測(cè)序，隨后進(jìn)行了KEGG富集分析，結(jié)果顯示GCS1主要參與蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工、泛素介導(dǎo)的蛋白降解以及凋亡途徑。之前的研究也表明GCS1可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。因此，研究人員推測(cè)GCS1可能通過控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來(lái)調(diào)控結(jié)直腸癌。
  
  隨后，流式細(xì)胞術(shù)（FCM）表明，過表達(dá)GCS1的HCT 116細(xì)胞的凋亡率顯著降低，而GCS1敲低的DLD-1和RKO細(xì)胞的凋亡率增加。隨后研究人員采用蛋白質(zhì)免疫印跡分析來(lái)確認(rèn)GCS1與ER應(yīng)激之間的調(diào)節(jié)機(jī)制以及GCS1在翻譯水平上對(duì)ER應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響。研究人員進(jìn)一步研究了GCS1在ER應(yīng)激中的功能。研究結(jié)果顯示，在TM處理后，GCS1過表達(dá)降低了CHOP和cl-Caspase 3的水平，而GCS1敲低則增加了這些蛋白的水平。最后，研究人員使用皮下異種移植模型來(lái)研究GCS1對(duì)CRC的致癌作用。GCS1敲除顯著抑制了異種移植腫瘤的生長(zhǎng)，而GCS1過表達(dá)則促進(jìn)了其生長(zhǎng)。另外，研究人員還測(cè)量了腫瘤的體積和重量。總之，這些結(jié)果表明GCS1在體內(nèi)具有促進(jìn)腫瘤形成的作用。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明GCS1過表達(dá)通過減少ER壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)CRC的發(fā)生，并促進(jìn)CRC在體內(nèi)的進(jìn)展。
  
  研究小結(jié)
  
  基于目前的研究，GCS1高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后相關(guān)。此外，GCS1促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，同時(shí)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡。機(jī)制上，GCS1招募USP10剪切GRP78的k48連接的多聚泛素鏈，增加GRP78的穩(wěn)定性，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)凋亡蛋白CHOP的產(chǎn)生，最終促進(jìn)CRC的惡性進(jìn)展。本研究結(jié)果支持以下觀點(diǎn):靶向GCS1可能是CRC的一種成功治療方法。
  
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