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  仁濟(jì)醫(yī)院劉永忠團(tuán)隊(duì)：發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)
  
  2024-09-18 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年9月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市腫瘤研究所團(tuán)隊(duì)在期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為“Syndecan-1 inhibition promotes antitumor immune response and facilitates the efficacy of anti-PD1 checkpoint immunotherapy”的研究論文。研究結(jié)果表明，SDC1抑制抗腫瘤免疫，靶向SDC1可能會(huì)促進(jìn)癌癥治療的抗PD1反應(yīng)。
  
  研究介紹
  
  免疫療法已成為癌癥治療的突破之一。目前的大多數(shù)免疫調(diào)節(jié)療法，都側(cè)重于釋放抗腫瘤效應(yīng)子CD8 T細(xì)胞反應(yīng)，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）取得了重大成功。然而，只有一部分患者對(duì)治療有反應(yīng)，并達(dá)到持續(xù)反應(yīng)。
  
  Syndecan-1（SDC1，也稱為 CD138）是一種基質(zhì)結(jié)合受體，是硫酸肝素蛋白多糖家族的一員，主要在上皮細(xì)胞和漿細(xì)胞中表達(dá)。它與一組蛋白質(zhì)結(jié)合，并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞粘附分子和生長(zhǎng)因子的活性，從而在炎癥性疾病和癌癥中發(fā)揮重要作用。在遲發(fā)型超敏反應(yīng)的小鼠過敏模型和葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，與野生型對(duì)照相比，Sdc1缺失小鼠表現(xiàn)出白細(xì)胞募集增加，以及細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)增加。SDC1有助于腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。例如，SDC1對(duì)Wnt-1誘導(dǎo)的小鼠乳腺腫瘤發(fā)生至關(guān)重要，并且是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中小胞飲作用所必需的。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳腺癌成纖維細(xì)胞中的SDC1表達(dá)，是平行膠原纖維組織和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)組裝所必需的。
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)揭示了腫瘤細(xì)胞來源的SDC1在阻礙免疫浸潤(rùn)和調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)控制中的作用。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，SDC1的缺失，增加了腫瘤中CD8 T細(xì)胞的積累，并改變了CD8細(xì)胞狀態(tài)。SDC1消融，增加了腫瘤細(xì)胞中IFN信號(hào)傳導(dǎo)、MHC-I表達(dá)和抗原呈遞的強(qiáng)度，并提高了它們對(duì)細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞的敏感性。SDC1的抑制，引起了對(duì)抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）治療的增強(qiáng)免疫反應(yīng)?？傊瑘F(tuán)隊(duì)將SDC1確定為腫瘤免疫的調(diào)節(jié)因子和癌癥免疫治療的候選靶點(diǎn)。
  
  研究進(jìn)展
  
  SDC1缺失，促進(jìn)CD8 T細(xì)胞對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的控制
  
  MC38和B16細(xì)胞對(duì)Sdc1沉默不敏感。一致地，SDC1缺失的B16細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)中的能力，與裸鼠中的野生型腫瘤細(xì)胞相似。在免疫功能小鼠中，Sdc1敲低MC38細(xì)胞的生長(zhǎng)速度，慢于野生型腫瘤，腫瘤體積減少約60%。Sdc1敲低，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)顯著消除，大約一半的小鼠，可以在腫瘤攻擊中存活。團(tuán)隊(duì)證實(shí)，Sdc1缺失的B16腫瘤，在具有兩個(gè)靶向Sdc1的額外小向?qū)NA（sgRNA）的小鼠中，具有生長(zhǎng)劣勢(shì)。由于SDC1抑制對(duì)免疫功能正常的小鼠和GVAX模型有效，CD8 T細(xì)胞的耗竭，消除了SDC1消融的抑制作用。β-2微球蛋白（β2m）缺失，導(dǎo)致腫瘤抗原呈遞到CD8 T淋巴細(xì)胞所需的MHC-I缺失，幾乎完全減弱了SDC1缺失對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的不利影響。這些結(jié)果表明，SDC1缺陷介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)抑制，在很大程度上取決于CD8細(xì)胞反應(yīng)。
  
  腫瘤細(xì)胞中的Sdc1敲低，在有或沒有Sdc1敲除的受者中，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生類似的抑制。這些結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞來源的SDC1的作用，在腫瘤生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)中很重要；抑制腫瘤細(xì)胞來源的SDC1，可以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
  
  靶向腫瘤細(xì)胞來源的SDC1，誘導(dǎo)CD8 T細(xì)胞依賴性腫瘤生長(zhǎng)抑制。
  
  SDC1抑制，提高了抗PD1免疫治療的療效
  
  與抗PD1治療的對(duì)照腫瘤相比，接受抗PD1治療的SDC1缺陷型MC38腫瘤顯示出完全消退，這是反應(yīng)更強(qiáng)勁的標(biāo)志。B16模型聯(lián)合治療GVAX和PD1阻斷，也觀察到類似的結(jié)果。相對(duì)于其他組，在接受抗PD1治療的SDC1缺陷型B16腫瘤中，觀察到高水平的CD45和CD8浸潤(rùn)。此外，CD8 T細(xì)胞中腫瘤浸潤(rùn)性IFN-γ或腫瘤壞死因子-α（TNFα）的存在，在接受抗PD1治療的SDC1缺陷型B16腫瘤中，較為明顯；而接受抗PD1治療的SDC1缺陷性腫瘤，在CD8 T細(xì)胞中顯示IFN-γTNFα細(xì)胞比例較高。
  
  在各種類型的腫瘤中，與預(yù)測(cè)為無反應(yīng)者的腫瘤相比，預(yù)測(cè)的反應(yīng)者在腫瘤中，表現(xiàn)出較低的SDC1轉(zhuǎn)錄水平。與無反應(yīng)者的腫瘤相比，來自應(yīng)答者的腫瘤表達(dá)的SDC1 mRNA水平較低。進(jìn)一步分析表明，SDC1的低表達(dá)，與接受ICB治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌患者的較長(zhǎng)生存時(shí)間相關(guān)。
  
  靶向SDC1，可提高抗PD1免疫療法的療效。
  
  研究結(jié)論
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)證明，腫瘤細(xì)胞來源的SDC1不僅抑制腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 T細(xì)胞的積累和功能，還通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中IFN信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)度，來降低腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫消除的脆弱性。腫瘤細(xì)胞中的SDC1抑制，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，并增強(qiáng)了抗PD1檢查點(diǎn)阻斷的效率。
  
  未來的研究，需要進(jìn)一步闡明，SDC1在腫瘤細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的特異性功能。根據(jù)小鼠全身性敲除SDC1的表型，靶向SDC1可能代表了腫瘤治療的合理手段。此外，使用有效技術(shù)在腫瘤細(xì)胞上設(shè)計(jì)更特異性地針對(duì)SDC1的抗體，可能會(huì)增強(qiáng)其治療應(yīng)用。總之，團(tuán)隊(duì)建議，SDC1抑制和抗PD1的組合，可能作為癌癥免疫治療的潛在策略。
  
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