Science重磅：直接將體內(nèi)癌細(xì)胞重編程為免疫細(xì)胞，持久抗癌且防止復(fù)發(fā)
以CAR-T為代表的細(xì)胞療法的出現(xiàn)，徹底改變癌癥免疫治療格局，在血液類癌癥中產(chǎn)生了令人印象深刻的治療效果。該療法需要從患者體內(nèi)或供體提取細(xì)胞，以創(chuàng)建自體或同種異體細(xì)胞療法。而近期，有研究通過(guò)遞送mRNA形式的嵌合抗原受體（CAR）或細(xì)胞因子，在體內(nèi)直接轉(zhuǎn)化或激活免疫細(xì)胞。這些工程方法很有前景，但仍然需要在正確的位置存在“治療”型細(xì)胞。
而現(xiàn)在，一家名為Asgard Therapeutics的公司，在細(xì)胞治療領(lǐng)域取得了新突破，有望繞過(guò)傳統(tǒng)細(xì)胞治療的一系列障礙，直接在體內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞重編程，讓癌細(xì)胞重編程為功能性抗原呈遞細(xì)胞——1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1），從而觸發(fā)針對(duì)自身的高效和個(gè)性化免疫反應(yīng)。
該研究于2024年9月5日發(fā)表在了國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上，論文題為：In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy。
免疫療法能夠幫助部分癌癥患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，但受到抗原呈遞不足，以及免疫原性細(xì)胞被排除腫瘤微環(huán)境等因素的限制，導(dǎo)致免疫療法尚未取得普遍成功。
研究團(tuán)隊(duì)在此前發(fā)現(xiàn)，三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子PU.1、IRF8和BATF3的組合（簡(jiǎn)稱PIB）就能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞重編程成為1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)腺病毒載體遞送轉(zhuǎn)錄因子PU.1、IRF8和BATF3，在體內(nèi)直接將腫瘤細(xì)胞重編程為cDC1進(jìn)行抗原呈遞。
經(jīng)過(guò)重編程的腫瘤細(xì)胞重塑了腫瘤微環(huán)境，招募并擴(kuò)增了多克隆細(xì)胞毒性T細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤消退，并在多種小鼠黑色素瘤模型中建立了長(zhǎng)期的系統(tǒng)性免疫耐受。在人類腫瘤類器官以及異種移植小鼠模型中，重編程為免疫原性樹突狀樣細(xì)胞的過(guò)程獨(dú)立于通常限制免疫療法的免疫抑制。這項(xiàng)研究為基于體內(nèi)直接重編程的癌癥免疫療法的人類臨床試驗(yàn)鋪平了道路。
基于這項(xiàng)研究，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立了一家名為Asgard Therapeutics的生物技術(shù)公司，致力于在患者體內(nèi)直接將腫瘤細(xì)胞重編程為功能性樹突狀細(xì)胞以治療癌癥。該公司于2021年完成了600萬(wàn)歐元的種子輪融資，于2024年完成了3000萬(wàn)歐元的A輪融資，計(jì)劃將其主要項(xiàng)目AT-108在2026年之前推進(jìn)到臨床試驗(yàn)。
癌癥免疫療法的成功一直受到抗原呈遞不足、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，以及T細(xì)胞排斥等因素的限制。
Asgard的主要項(xiàng)目AT-108療法可以恢復(fù)腫瘤的免疫原性，重塑腫瘤微環(huán)境并啟動(dòng)全身抗腫瘤反應(yīng)。通過(guò)使用無(wú)復(fù)制能力的腺病毒載體來(lái)遞送專有的轉(zhuǎn)錄因子，AT-108可以將腫瘤和其他腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞重新編程為一種稀有而強(qiáng)大的樹突狀細(xì)胞——1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）。
重編程細(xì)胞誘導(dǎo)的1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）通過(guò)驅(qū)動(dòng)患者自身腫瘤抗原的呈遞、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的分泌以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的募集和活化來(lái)協(xié)調(diào)抗腫瘤免疫。
天然的cDC1壽命短，在腫瘤中很罕見(jiàn)，但它們可以驅(qū)動(dòng)高效和系統(tǒng)的抗癌免疫，這與癌癥患者生存率的提高相關(guān)。在腫瘤部位誘導(dǎo)cDC1的益處超出了治療腫瘤本身，其遠(yuǎn)端效應(yīng)還能促使未治療的病灶縮小。
研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中對(duì)AT-108的效果進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示，其誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞重編程可在培養(yǎng)皿、復(fù)雜的腫瘤類器官以及活體動(dòng)物體內(nèi)高效進(jìn)行。
在小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)重編程產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括在單藥治療條件下對(duì)難治性非免疫原性腫瘤的完全反應(yīng)。僅需不到2%的誘導(dǎo)產(chǎn)生的cDC1細(xì)胞即可驅(qū)動(dòng)完全反應(yīng)，這支持了誘導(dǎo)細(xì)胞類型具有高度功能特化的觀點(diǎn)。第一周的給藥劑量足以驅(qū)動(dòng)長(zhǎng)期持久的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，完全反應(yīng)者在第160天時(shí)進(jìn)行重新腫瘤接種挑戰(zhàn)時(shí)仍保持無(wú)腫瘤狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)了防腫瘤復(fù)發(fā)。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
