日日摸夜夜添夜夜添无码专区,若p中文字幕无码在线免费观看,亚洲精品无码久久久影院

- 按科技分類
  
  蘇州大學(xué)周幽心團(tuán)隊(duì)：有效提高膠質(zhì)瘤治療療效的靶向治療新策略
  
  2024-09-11 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月4日，蘇州大學(xué)周幽心研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“The dual role of POSTN in maintaining glioblastoma stem cells and the immunosuppressive phenotype of microglia in glioblastoma”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，由GSCs分泌的POSTN通過激活αVβ3/PI3K/AKT/β-catenin/FOSL1通路促進(jìn)GSC自我更新和腫瘤生長。除了對(duì)GSC的內(nèi)在作用外，POSTN還可以通過αVβ3/PI3K/AKT/NFκB通路招募小膠質(zhì)細(xì)胞并上調(diào)其CD70表達(dá)，從而促進(jìn)Treg的發(fā)育和功能，并支持形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。在GBM的體外模型和原位小鼠模型中，POSTN缺失擾亂了GSC的維持，減少了免疫抑制性小膠質(zhì)細(xì)胞的招募，并抑制了GBM的生長。本研究結(jié)果表明，POSTN在維持GSCs和調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫抑制表型方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并為治療GBM提供了新的治療靶點(diǎn)。
  
  背景知識(shí)
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）被歸類為四級(jí)膠質(zhì)瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的內(nèi)源性惡性腫瘤。盡管實(shí)施了包括較大限度手術(shù)切除、放療和以替莫唑胺（TMZ）為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合后續(xù)序貫TMZ治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但新診斷的GBM患者的平均總生存（OS）時(shí)間僅為14.6個(gè)月。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSCs）是一小部分具有自我更新和多向分化能力的GBM細(xì)胞，被認(rèn)為是GBM腫瘤發(fā)生和發(fā)展的責(zé)任方。GSCs還具有輻射抵抗、化療抵抗、血管生成和侵襲性等特性，與GBM患者的不良預(yù)后相關(guān)。因此，靶向GSCs是治療GBM患者的一種有前景的方法。
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的發(fā)生和發(fā)展受到GSCs與腫瘤微環(huán)境（TME）之間的相互調(diào)節(jié)的深刻影響。TME由細(xì)胞外基質(zhì)、血管、免疫細(xì)胞、分泌分子和其他成分組成。TME的發(fā)展對(duì)于GBM的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。之前的研究已經(jīng)證實(shí)，GSCs與TME中的內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞相互作用，以重塑微環(huán)境，從而誘導(dǎo)GBM的惡性進(jìn)展。在GBM微環(huán)境中，小膠質(zhì)細(xì)胞是豐富的免疫細(xì)胞群體之一。小膠質(zhì)細(xì)胞在GBM組織中的增殖活性顯著高于正常腦組織。一方面，小膠質(zhì)細(xì)胞合成并釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1），通過促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)來支持GSC的侵襲；另一方面，免疫抑制性小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放白細(xì)胞介素-10（IL-10）、調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路或其他通路，促進(jìn)GBM中免疫抑制微環(huán)境的形成。此外，CSCs通過產(chǎn)生可溶性集落刺激因子(sCSF-1)、巨噬細(xì)胞抑制因子-1(MIC-1)和Wnt1-誘導(dǎo)信號(hào)通路蛋白1(WISP1)等因子來招募和調(diào)節(jié)微glia，從而建立免疫抑制的TME。因此，GSCs及其與微glia的相互作用可能是GBM治療的潛在靶點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，POSTN被確定為調(diào)節(jié)GSC-微glia交互作用的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。
  
  POSTN在GBM中高度表達(dá)，并促進(jìn)GSC的自我更新
  
  為了評(píng)估POSTN在臨床上的潛在意義，研究人員通過免疫組織化學(xué)、定量實(shí)時(shí)PCR（qRT-PCR）和免疫印跡等方法檢測(cè)了POSTN在正常腦組織和腦瘤組織中的表達(dá)。與正常腦組織相比，POSTN在腦瘤組織中的表達(dá)顯著增加（p<0.0001），其中在GBM中的表達(dá)較高。此外，來自數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)集的生存分析顯示，在腦瘤患者中，高POSTN表達(dá)與較差的預(yù)后有關(guān)（p<0.0001）。接下來，研究人員對(duì)在手術(shù)期間獲取的2例成人IDH1野生型GBM組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序分析。研究人員確認(rèn)POSTN幾乎只在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。然后，研究人員分離出腫瘤細(xì)胞簇，并重復(fù)了聚類過程以區(qū)分更具體的腫瘤細(xì)胞亞型。研究人員進(jìn)一步分析了3例成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的公開單細(xì)胞數(shù)據(jù)集（GSE139448），并獲得了相似的結(jié)果。為了進(jìn)一步探索POSTN表達(dá)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長之間的潛在聯(lián)系，研究人員通過免疫熒光法對(duì)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織中的POSTN表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)POSTN主要由表達(dá)GSC標(biāo)記物（CD133）的癌細(xì)胞表達(dá)，分布在GSC周圍的區(qū)域。這些數(shù)據(jù)表明，在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，POSTN主要由GSC分泌，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)。
  
  POSTN在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高度表達(dá)，并促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的自我更新
  
  腦膠質(zhì)瘤中POSTN的敲低逆轉(zhuǎn)了與腫瘤相關(guān)的免疫抑制并抑制了腫瘤生長
  
  為了驗(yàn)證POSTN在GBM中的促瘤作用，研究人員在小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系GL261中敲低POSTN，并將正常和敲低POSTN的GL261細(xì)胞原位注射到C57BL/6J小鼠體內(nèi)。體內(nèi)生物發(fā)光成像顯示，敲低POSTN顯著抑制gl261來源的異種移植瘤的生長，并且與對(duì)照組相比，敲低POSTN組小鼠的生存時(shí)間顯著延長。TMEM119和CD70免疫熒光分析顯示，POSTN敲低顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的募集和CD70的表達(dá)。此外，HE和免疫組織化學(xué)染色顯示，POSTN敲低降低了Treg細(xì)胞的數(shù)量，如FOXP3的存在所表明的，增加了CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量以及凋亡細(xì)胞的數(shù)量，并減少了腫瘤的生長。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，POSTN對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞中PI3K/AKT/NFκB p65/CD70信號(hào)通路的調(diào)控是GBM中Treg介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境的重要機(jī)制。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，研究人員確定了POSTN是調(diào)節(jié)GSCs和免疫抑制性小膠質(zhì)細(xì)胞在GBM微環(huán)境中的分子通訊的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。POSTN通過自分泌方式激活PI3K/AKT/β-catenin/FOSL1通路，促進(jìn)GSC自我更新和腫瘤生長。此外，POSTN通過旁分泌方式招募小膠質(zhì)細(xì)胞，通過PI3K/AKT/NFκB通路上調(diào)CD70在小膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，從而促進(jìn)Tregs的發(fā)展和功能，促進(jìn)形成免疫抑制性TME。本研究結(jié)果表明，靶向POSTN基因可能是一種有前途的治療策略，可以消除GSCs，破壞免疫抑制環(huán)境，并克服GBM患者的治療耐藥。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区