12款阿爾茨海默病在研新藥正在中國開展臨床
隨著全球人口老齡化的加速，阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）這一神經(jīng)退行性疾病正以前所未有的速度成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。根據(jù)《柳葉刀》新報(bào)告[1]，預(yù)計(jì)到2050年，全球癡呆癥人數(shù)將翻2倍，相比于2019年的5700萬癡呆癥患者，這一數(shù)字將增加到1.53億。而阿爾茨海默病正是癡呆癥的主要類型。面對(duì)如此龐大的患者群體和日益沉重的疾病負(fù)擔(dān)，研發(fā)出有效治療AD的藥物成為全球生物醫(yī)藥界的重要目標(biāo)。
好消息是，近年來針對(duì)AD的新藥研發(fā)取得重要進(jìn)展，例如靶向Aβ的單抗療法、乙酰膽堿酯酶抑制劑口服療法等陸續(xù)獲批上市。國際權(quán)威期刊《自然》2023年發(fā)表的一篇特稿指出，近年來AD領(lǐng)域創(chuàng)新治療方式不斷涌現(xiàn)，且一些在研療法展現(xiàn)出未來前景，包括針對(duì)Tau的療法與抗淀粉樣蛋白療法聯(lián)合使用；通過抗體、小分子藥物或基因療法來阻止致病性Tau蛋白的產(chǎn)生，或者降低淀粉樣蛋白；以及抗Tau和抗淀粉樣蛋白的疫苗等。此外，隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)理更深入的理解，更多新機(jī)制新靶點(diǎn)的研發(fā)管線持續(xù)涌現(xiàn)并邁入臨床。
在中國，除了已獲批的藥物，更多針對(duì)AD的在研新藥管線的研發(fā)也在持續(xù)向前推進(jìn)。本文根據(jù)公開資料盤點(diǎn)12款正在中國開展臨床研究的阿爾茨海默病在研新藥。（注：本文為不完全統(tǒng)計(jì)，僅盤點(diǎn)在中國開展AD臨床研究的部分在研新藥。）
來源：123RF
禮來：donanemab注射液
作用機(jī)制：β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體
中國研發(fā)階段：申請(qǐng)上市
Donanemab注射液是禮來公司（Eli Lilly and Company）開發(fā)的一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合的單克隆抗體， 已經(jīng)于今年7月獲美國FDA批準(zhǔn)治療出現(xiàn)早期癥狀的阿爾茨海默病成年人。在中國，donanemab曾于2023年被CDE公示納入突破性治療品種，用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病所致的輕度認(rèn)知障礙以及輕度阿爾茨海默病。
2023年11月，donanemab的新藥上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療早期阿爾茨海默病。根據(jù)禮來披露的臨床數(shù)據(jù)，關(guān)鍵性3期研究顯示，donanemab與安慰劑相比減緩了高達(dá)35%認(rèn)知和功能衰退，在18個(gè)月內(nèi)降低了高達(dá)39%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；與研究開始時(shí)相比，每月一次30分鐘的輸液平均使淀粉樣蛋白斑塊減少了84%。此外，有證據(jù)表明donanemab在淀粉樣斑塊清除后可停止治療，因此預(yù)計(jì)該療法可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。
通化金馬：琥珀八氫氨吖啶片
作用機(jī)制：乙酰膽堿酯酶抑制劑
中國研發(fā)階段：申請(qǐng)上市
琥珀八氫氨吖啶片是通化金馬開發(fā)的一款小分子乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，主要開發(fā)用于治療輕中度阿爾茨海默病。今年8月29日，通化金馬申報(bào)的琥珀八氫氨吖啶片1類新藥上市申請(qǐng)獲得受理。2023年9月，通化金馬宣布琥珀八氫氨吖啶片治療輕中度阿爾茨海默病的3期研究完成。結(jié)果顯示，該產(chǎn)品對(duì)阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知部分（ADAS-cog）的改善效果具有顯著的臨床意義。安全性方面的不良事件的發(fā)生率低于對(duì)照組，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
再鼎醫(yī)藥/百時(shí)美施貴寶：KarXT
作用機(jī)制：M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑
中國研發(fā)階段：3期臨床
KarXT（xanomeline trospium）是由Karuna公司所開發(fā)的一款口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，代表了一種創(chuàng)新的抗精神/神經(jīng)類疾病作用機(jī)制。再鼎醫(yī)藥擁有KarXT在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。目前，KarXT治療成人精神分裂癥的新藥上市申請(qǐng)已被美國FDA受理，PDUFA日期為2024年9月26日。
2024年5月，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，Karuna公司等在中國啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)價(jià)KarXT治療阿爾茨海默病相關(guān)的精神行為癥狀的國際多中心（含中國）3期臨床研究。該研究擬在中國招募80名受試者，在國際范圍內(nèi)納入360名受試者。該3期臨床針對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)的精神行為癥狀。其主要目的是根據(jù)神經(jīng)精神問卷-臨床醫(yī)生等級(jí)評(píng)定量表（NPI-C）中的幻覺和妄想評(píng)分，評(píng)價(jià)KarXT相較于安慰劑治療阿爾茨海默病相關(guān)的精神行為癥狀受試者的有效性。
恒瑞醫(yī)藥：SHR-1707
作用機(jī)制：抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體
中國研發(fā)階段：2期臨床
SHR-1707是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗Aβ的單克隆抗體（IgG1亞型）。中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)公示顯示，恒瑞醫(yī)藥目前已經(jīng)啟動(dòng)了該產(chǎn)品針對(duì)早期阿爾茨海默病的2期臨床研究。2023年7月，恒瑞醫(yī)藥在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC）上公布了SHR-1707在中國與澳大利亞健康受試者中完成的單次劑量遞增的1期研究結(jié)果，以及目前正在中國阿爾茨海默病患者中進(jìn)行的多次劑量遞增1b期研究設(shè)計(jì)。單次劑量遞增的1期研究結(jié)果顯示，在年輕健康和老年受試者中，2~60mg/kg單次靜脈給予SHR-1707的安全性和耐受性良好，PK、PD數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步臨床研發(fā)。
潤佳醫(yī)藥：RP902片
作用機(jī)制：靶向Aβ的小分子新藥
中國研發(fā)階段：2期臨床
RP902片是潤佳醫(yī)藥自主研發(fā)的穩(wěn)定同位素取代小分子1類創(chuàng)新藥，以β淀粉樣蛋白（Aβ）為主要靶點(diǎn)，擬用于治療阿爾茨海默病。根據(jù)潤佳醫(yī)藥公開資料介紹，該產(chǎn)品可顯著抑制大腦中與AD患者認(rèn)知功能下降直接相關(guān)的可溶性淀粉樣蛋白寡聚體的形成，消除或降低淀粉樣蛋白對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性，對(duì)血腦屏障損傷亦存在一定的緩解和保護(hù)作用。臨床前多項(xiàng)藥效學(xué)研究表明，RP902能夠顯著改善AD模型小鼠的形象識(shí)別記憶、空間記憶和長期記憶障礙；顯著改善模型小鼠海馬及大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞及樹突損傷、提高突觸可塑性；降低模型小鼠腦內(nèi)Aβ沉積以及腦內(nèi)（不）可溶性Aβ1-40和Aβ1-42含量，且安全性良好。根據(jù)潤佳醫(yī)藥官網(wǎng)信息，該產(chǎn)品目前處于2期臨床階段。
卓凱生物：50561片
作用機(jī)制：針對(duì)主動(dòng)遺忘生物機(jī)制
中國研發(fā)階段：2a期臨床
根據(jù)卓凱生物此前新聞稿，50561片是其正在研發(fā)的一款通過抑制主動(dòng)遺忘、挽救阿爾茨海默病認(rèn)知缺陷的藥物。此前，為了解決AD疾病機(jī)制復(fù)雜，傳統(tǒng)靶點(diǎn)和疾病癥狀距離較遠(yuǎn)、藥效較差等問題，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鐘毅教授課題組建立了果蠅表型篩選平臺(tái)，以表型篩選的方式探索AD疾病的治療范式?；谠撈脚_(tái)，鐘毅教授于2010年發(fā)現(xiàn)了影響記憶的“主動(dòng)遺忘生物機(jī)制”，并將其研究成果發(fā)表在了知名學(xué)術(shù)期刊Cell上，成為了治療阿爾茨海默病的潛在新路徑。根據(jù)中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示官網(wǎng)，卓凱生物目前正在開展50561片治療輕中度阿爾茨海默病的兩項(xiàng)2a期臨床研究。
強(qiáng)生（Johnson & Johnson）：posdinemab
作用機(jī)制：抗tau蛋白單抗
中國研發(fā)階段：1期臨床
Posdinemab（JNJ-63733657注射液）是強(qiáng)生研發(fā)管線中的一款阿爾茨海默病在研新藥，在全球范圍內(nèi)處于2期臨床階段。它靶向tau蛋白中間區(qū)域的一個(gè)超磷酸化表位，研究人員希望這一設(shè)計(jì)能夠讓抗體只與致病的tau蛋白結(jié)合，而非與所有的tau蛋白亞型結(jié)合。Tau蛋白是神經(jīng)細(xì)胞中和微管結(jié)合的可溶性蛋白，病理性tau蛋白的沉積和在大腦的擴(kuò)散，與AD患者的認(rèn)知能力下降有緊密的相關(guān)性。
2021年11月，posdinemab在中國獲批臨床，適用于延緩被確診為前驅(qū)期AD和輕度AD癡呆階段患者的認(rèn)知下降。根據(jù)中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng)，強(qiáng)生已經(jīng)在中國完成該產(chǎn)品針對(duì)中國健康受試者的1期臨床研究。
康諾亞：CM383注射液
作用機(jī)制：靶向Aβ原纖維的單抗
中國研發(fā)階段：1期臨床
CM383注射液是康諾亞研發(fā)的一款靶向Aβ原纖維的單抗，已經(jīng)于今年5月在中國啟動(dòng)針對(duì)阿爾茨海默病的1期臨床研究。目前，靶向Aβ的單抗療法被稱為“疾病修飾治療”方法，其核心在于其對(duì)阿爾茨海默病的疾病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，靶向清除患者大腦中過多的Aβ原纖維，從“源頭”解決問題，而不僅僅是緩解癥狀或?qū)ΠY狀進(jìn)行管理。
綠葉制藥：LY03020馬來酸鹽緩釋片
作用機(jī)制：TAAR1/5-HT2CR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑
中國研發(fā)階段：1期臨床
LPM787000048馬來酸鹽緩釋片（LY03020）為綠葉制藥基于新分子實(shí)體/新治療實(shí)體技術(shù)平臺(tái)開發(fā)，為一款痕量胺相關(guān)受體1（TAAR1）和5-羥色胺2C受體（5-HT2CR）雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，為新一代抗精神病藥物。該產(chǎn)品針對(duì)阿爾茨海默病精神病性障礙（ADP）適應(yīng)癥已經(jīng)在中國獲批臨床。今年8月，該產(chǎn)品單次劑量遞增1期臨床研究已經(jīng)登記啟動(dòng)。
據(jù)綠葉制藥此前新聞稿介紹，與現(xiàn)有抗精神病藥物相比，TAAR1和5-HT2CR雙靶點(diǎn)作用機(jī)制可起到提高療效，減少不良反應(yīng)的作用，有望減少錐體外系反應(yīng)（EPS）和代謝綜合征等不良反應(yīng)。臨床前研究表明該產(chǎn)品可顯著改善ADP陽性癥狀和陰性癥狀。
魁特迪生物：QD202
作用機(jī)制：突觸功能調(diào)節(jié)
中國研發(fā)階段：1期臨床
QD202是魁特迪生物在研的一款化藥1類新藥，擬用于治療輕度、中度阿爾茨海默病，目前已經(jīng)在中國啟動(dòng)1期臨床研究。魁特迪生物致力于神經(jīng)退行性疾病診斷與創(chuàng)新藥研發(fā)。該公司創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)退行性疾病研究深耕20余載，尤其在神經(jīng)突觸傳遞對(duì)感認(rèn)知功能研究方面具有深厚經(jīng)驗(yàn)。QD202即是具有突觸功能調(diào)節(jié)作用的一款產(chǎn)品，它通過增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、增強(qiáng)溶酶體功能，進(jìn)而達(dá)到治療AD的效果。同時(shí)，相關(guān)機(jī)制也具有開發(fā)腦卒中后認(rèn)知功能障礙適應(yīng)癥藥物的潛力。
博芮健制藥：BrAD-R13
作用機(jī)制：小分子TrkB受體激動(dòng)劑
中國研發(fā)階段：1期臨床
根據(jù)博芮健制藥新聞稿，BrAD-R13是該公司在研的一款1類創(chuàng)新藥，其靶點(diǎn)機(jī)制為對(duì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF-TrkB信號(hào)通路的神經(jīng)保護(hù)和調(diào)節(jié)，并抑制天冬酰胺內(nèi)肽酶AEP參與的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的致病蛋白剪切作用。該產(chǎn)品已在多種動(dòng)物模型上驗(yàn)證了靶點(diǎn)機(jī)制，相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表在Nature、Cell系列刊物上，且臨床前研究表明，BrAD-R13具有良好的安全性，后續(xù)可逐步開展針對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病等多個(gè)CNS適應(yīng)癥的開發(fā)。該產(chǎn)品已經(jīng)先后在美國和中國獲批臨床，擬開發(fā)治療輕、中度阿爾茨海默病。目前該產(chǎn)品1期臨床研究已經(jīng)登記啟動(dòng)。
新華制藥：OAB-14干混懸劑
作用機(jī)制：清除腦內(nèi)Aβ等多靶點(diǎn)機(jī)制
中國研發(fā)階段：1期臨床
OAB-14干混懸劑由新華制藥和沈陽藥科大學(xué)聯(lián)合研發(fā)，擬用于治療輕至中度阿爾茨海默?。ˋD）。根據(jù)新華制藥今年8月發(fā)布的公告介紹，OAB-14目前已經(jīng)完成1期臨床試驗(yàn)研究，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，擬進(jìn)入2期藥物臨床研究階段。OAB-14是一類全新作用機(jī)制的抗AD候選藥物，其作用主要與清除腦內(nèi)Aβ有關(guān)，也與中樞抗炎、抗氧化、抑制神經(jīng)元凋亡等多靶點(diǎn)的機(jī)制有關(guān)。研究表明OAB-14能顯著減少腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積，降低Tau蛋白過度磷酸化，同時(shí)保護(hù)大腦皮層及海馬神經(jīng)細(xì)胞及突觸結(jié)構(gòu)與功能。
此外，值得一提的是，在全球范圍內(nèi)，基于對(duì)衰老和阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理更深入的理解，現(xiàn)有研發(fā)管線已不僅僅關(guān)注Aβ和tau蛋白，而是呈現(xiàn)出多樣化的創(chuàng)新靶點(diǎn)或作用機(jī)制，比如提高神經(jīng)突觸中鎂離子水平、5-HT6受體拮抗劑、神經(jīng)毒性聚集蛋白轉(zhuǎn)移抑制劑、回復(fù)FLNA蛋白構(gòu)象和功能、誘導(dǎo)慢性輕度酮癥等等。
盡管如此，阿爾茨海默病仍然是一種復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的疾病，尋找更加安全有效的治療方法仍然是一個(gè)漫長而艱巨的過程。期待業(yè)界持續(xù)的科研投入與創(chuàng)新，能夠?yàn)榛颊邘砀玫倪x擇，改變他們的生活。
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