《柳葉刀》：基因治療將患者視力提高了100倍
日前，《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了ATSN-101的1/2期試驗(yàn)治療12個(gè)月后的療效和安全性數(shù)據(jù)，表明基因療法可將GUCY2D基因突變 Leber先天性黑矇（LCA）患者視力提高100倍，部分患者在接受較高治療劑量后，視力甚至提高了10000倍。研究主要作者，來自費(fèi)城Scheie眼科研究所的Artur Cideciyan教授表示：“視力提高10000倍，意味著患者可以在月光如水的夜晚看清周圍環(huán)境，而治療前他們需要室內(nèi)光照充足才能看清”。
截圖來源：The Lancet
LCA是一種早發(fā)的會導(dǎo)致視功能嚴(yán)重?fù)p害的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，在LCA有效治療廣泛開展之前，很多患兒在孩童時(shí)期就已經(jīng)成為法定盲人。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)27個(gè)LCA的致病基因，如GUCY2D。基因治療為LCA患者帶來了復(fù)明的希望，2017年，首個(gè)基因療法voretigene neparvovec-rzyl獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療RPE突變引起的LCA。此后，更多的視網(wǎng)膜下基因療法開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)探索階段。
LCA患者中約11.7%存在GUCY2D基因突變，患者常合并眼球震顫和畏光，這種基因型的患者視力損害嚴(yán)重，可合并眼窩凹陷、指眼征、斜視、瞳孔對光反射遲鈍等。共有15例GUCY2D基因突變的LCA患者參與了本次試驗(yàn)，其中3例為兒童。所有患者均存在視力嚴(yán)重喪失問題，較佳視力≤20/80，換句話說，正常視力的人能夠清楚看到24米左右的東西，而LCA患者至少要移動到6米左右的位置才能看清。
有讀者可能會想：能不能通過戴眼鏡來解決看不清的問題？很遺憾的是，戴眼鏡對這些患者而言作用非常有限，因?yàn)檠坨R的作用是矯正眼睛聚光能力異常，但并不能解決導(dǎo)致視力喪失的根本原因。
ATSN-101由AAV5微生物改造而來，通過手術(shù)注射到視網(wǎng)膜下。整個(gè)研究分為兩個(gè)階段，第一階段為劑量遞增階段，共有3個(gè)隊(duì)列（9例）患者接受了3種遞增劑量的ATSN-101治療，分別為1.0×1010μg/眼（低劑量）、3.0×1010μg/眼（中等劑量）、1.0×1011μg/眼（高劑量），目的是了解不同劑量的療效和安全性。第二階段為劑量擴(kuò)增階段，分別有1個(gè)成人隊(duì)列（3例）和1個(gè)兒童隊(duì)列（3例）接受了高劑量治療，以探索更高劑量的效果。
研究結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月，患者癥狀即可得到改善，并維持至少12個(gè)月。接受高劑量治療的患者，在第12個(gè)月時(shí)，相比于未治療眼，治療眼的暗適應(yīng)全視野刺激閾值（FST） 改善了20.3 dB（即視力改善了100倍），其中2例患者視力改善超過40 dB（即視力改善了10000倍），而未治療眼僅改善了1.1 dB。
（FST是在暗適應(yīng)和光適應(yīng)條件下使用白色和紅色、藍(lán)色刺激，是基因治療臨床試驗(yàn)的常見指標(biāo)）。
安全性方面，共觀察到了68起不良事件，其中56起與外科手術(shù)相關(guān)，4起與試驗(yàn)用藥相關(guān)，包括眼部炎癥、虹膜睫狀體炎和玻璃體炎，均未超過2級，無嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)用藥相關(guān)。
Artur Cideciyan教授表示：“盡管我們預(yù)估基因治療可在很大程度上改善LCA患者的視力，但試驗(yàn)開始前，我們并不確定對于失去‘光明’十多年的患者來說，他們的眼睛是否會對治療有反應(yīng)？令我們滿意的是，基因治療的效果是非常有效的”。
論文作者之一，來自美國玻璃體視網(wǎng)膜協(xié)會的Tomas S Aleman教授進(jìn)一步補(bǔ)充道：“考慮到近期臨床試驗(yàn)的成功，以及我們已經(jīng)積累的經(jīng)驗(yàn)，有望為20%因遺傳性視網(wǎng)膜變性而失明的嬰幼兒帶來治療希望。我們當(dāng)前的重要任務(wù)是完善治療方法，明確治療安全性，并在疾病早期開啟治療。此外，我們還希望治療方案能應(yīng)用于其他先天性視網(wǎng)膜導(dǎo)致失明的疾病中”。
總之，這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對于GUCY2D基因突變的LCA患者而言，采用ATSN-101基因治療12個(gè)月后患者耐受性好，無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，且接受高劑量治療的患者視網(wǎng)膜敏感性臨床顯著性改善持續(xù)存在。
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