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  天津醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：預(yù)防和克服肺癌中耐藥的有效策略
  
  2024-09-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月3日，天津醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“PIM1 kinase promotes EMT-associated osimertinib resistance via regulating GSK3β signaling pathway in EGFR-mutant non-small cell lung cancer”的研究論文，本研究中，研究人員確定了莫洛尼小鼠白血病病毒1 (PIM1)前病毒整合位點的上調(diào)和糖原合成酶激酶3β (GSK3β)的功能失活是EMT相關(guān)奧希替尼耐藥的驅(qū)動因素。PIM1的上調(diào)促進了奧希替尼耐藥細(xì)胞的生長、侵襲和耐藥，并與EMT分子表達顯著相關(guān)。在功能上，PIM1通過磷酸化使GSK3β失活，從而抑制SNAIL家族轉(zhuǎn)錄抑制因子1和snail家族轉(zhuǎn)錄抑制因子2 的泛素-蛋白酶體降解。SNAIL和SLUG的穩(wěn)定性和積累促進了EMT，并促進了奧希替尼耐藥。此外，PIM1抑制劑治療可阻止EMT進展，并使奧希替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞對奧希替尼重新增敏。PIM1/GSK3β信號通路在奧希替尼耐藥NSCLC的臨床樣本中被激活，雙重阻斷表皮生長因子受體(EGFR)/PIM1可協(xié)同逆轉(zhuǎn)體內(nèi)奧希替尼耐藥NSCLC。這些數(shù)據(jù)確定PIM1是EMT相關(guān)奧希替尼耐藥NSCLC細(xì)胞的驅(qū)動因素，并預(yù)測PIM1抑制劑和奧希替尼聯(lián)合治療將為EGFR突變NSCLC患者提供臨床獲益。
  
  背景知識
  
  約10% ~ 15%的高加索非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者和高達50%的東亞非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者攜帶表皮生長因子受體(EGFR)激活突變。奧希替尼是第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，靶向EGFR敏感突變和EGFR T790M突變，是EGFR突變NSCLC的首選治療。然而，對奧希替尼的耐藥不可避免，有必要進一步了解奧希替尼的耐藥機制。奧希替尼耐藥可分為EGFR依賴機制(如C797X突變)和egfr非依賴機制(如MET和HER2擴增、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化)。對奧希替尼的絕大多數(shù)耐藥是通過EGFR非依賴性機制發(fā)生的，目前很少有靶向治療方案，如EMT。深入了解錯誤調(diào)節(jié)EMT的信號通路對于克服奧希替尼耐藥至關(guān)重要。
  
  EMT是一種生物學(xué)過程，它會導(dǎo)致上皮細(xì)胞極性喪失和細(xì)胞間黏附性降低，從而增加細(xì)胞的運動性和侵襲性。常規(guī)檢測基因或蛋白質(zhì)表達的變化以確定EMT的存在并不常見，這可能導(dǎo)致對這種耐藥機制的低估。EMT與多種抗癌方法的耐藥有關(guān)，這些方法具有不同的作用機制，如化療和靶向治療。高達20%的對EGFR TKIs（包括第三代抑制劑奧希替尼）產(chǎn)生耐藥性的患者表現(xiàn)出EMT表型。盡管有了這些發(fā)現(xiàn)，仍有約三分之二的患者無法確定奧希替尼耐藥的具體機制。在本研究中，研究人員證明，通過莫洛尼小鼠白血病病毒1（PIM1）整合位點的信號傳導(dǎo)可以導(dǎo)致NSCLC中一小部分患者對奧希替尼產(chǎn)生耐藥性。
  
  抑制PIM1可降低奧希替尼耐藥細(xì)胞的增殖和遷移能力，逆轉(zhuǎn)藥物耐藥性
  
  為了研究PIM1在奧希替尼耐藥中的作用，研究人員評估了在H1975/OR和PC9/OR細(xì)胞中是否可以抑制PIM1基因來恢復(fù)對奧希替尼的敏感性。研究人員通過實驗提供了證據(jù)，證明在奧希替尼耐藥細(xì)胞系中抑制PIM1確實可以恢復(fù)對奧希替尼的敏感性。與對照組相比，PIM1敲低的細(xì)胞在暴露于奧希替尼時顯示出顯著降低的克隆形成和細(xì)胞存活率。遷移和傷口愈合實驗表明，H1975/OR和PC9/OR細(xì)胞的遷移和侵襲能力在PIM1敲低后顯著降低。在完成了必要的體外研究后，研究人員調(diào)查了PIM1敲低對腫瘤對奧希替尼響應(yīng)的顯著影響是否可以在體內(nèi)成功復(fù)制。為此，研究人員將PC9/OR細(xì)胞轉(zhuǎn)染為控制性shRNA（shControl）或shPIM1，然后將其注射到裸鼠皮下以建立腫瘤異種移植物。隨后，將小鼠給予生理鹽水或奧希替尼（5 mg/kg體重，每日一次，口服灌胃）。與在體外的研究結(jié)果一致，研究人員觀察到盡管PC9/OR腫瘤對奧希替尼有耐藥力，但PIM1的抑制顯著增強了奧希替尼在體內(nèi)的抑制作用。這表現(xiàn)為腫瘤體積和重量的顯著減少。在測試條件下，未觀察到奧希替尼治療組和對照組小鼠體重有顯著差異。此外，免疫組織化學(xué)分析顯示，shPIM1組中波形染色強度明顯降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，PIM1在介導(dǎo)奧希替尼耐藥方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其基因抑制可能為克服這種耐藥提供一種潛在的治療策略。
  
  PIM1抑制足以克服奧希替尼耐藥性
  
  雙重EGFR/PIM1阻斷在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)奧希替尼耐藥性
  
  研究人員建立了腫瘤異種移植物和肺轉(zhuǎn)移模型，以評估SGI-1776和奧希替尼對奧希替尼耐藥腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的影響。研究人員將裸鼠隨機分為四組，每組在腫瘤形成后接受特定治療：單獨使用奧希替尼（5 mg/kg體重，每日一次，口服灌胃）、單獨使用SGI-1776（5 mg/kg體重，每兩天一次，腹腔注射）、兩種藥物的聯(lián)合治療或?qū)φ罩委?。單獨使用奧希替尼或SGI-1776時，與對照組相比，腫瘤生長和轉(zhuǎn)移略有下降。然而，奧希替尼和SGI-1776的聯(lián)合應(yīng)用顯著且顯著地抑制了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。研究人員通過監(jiān)測各組小鼠的體重，評估奧希替尼和SGI-1776聯(lián)合療法的潛在毒性。在治療期間，小鼠的體重相對穩(wěn)定，這表明聯(lián)合治療沒有明顯的毒性。此外，免疫組織化學(xué)分析顯示，在給予奧希替尼聯(lián)合SGI-1776治療后，波形蛋白和p-GSK3β(Ser9)的水平顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)進一步支持了以下觀點：抑制PIM1可能是克服奧希替尼耐藥性NSCLC的一種潛在策略。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，這項研究揭示了PIM1調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的新機制，闡明了PIM1/GSK3β/SNAIL和SLUG軸在具有獲得性奧希替尼耐藥性的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)揮關(guān)鍵作用?；谶@一驚人的發(fā)現(xiàn)，研究人員將PIM1確定為與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的奧希替尼耐藥性NSCLC細(xì)胞的驅(qū)動因子，并預(yù)測雙重EGFR/PIM1阻斷是預(yù)防和克服與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的奧希替尼耐藥性的有效策略。
  
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