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  觸發(fā)PD-L1降解！浙江大學(xué)發(fā)文：發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療新藥
  
  2024-09-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月4日，浙江大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Zosuquidar Promotes Antitumor Immunity by Inducing Autophagic Degradation of PD-L1”，本研究中，通過基于細(xì)胞的高含量篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)ABCB1調(diào)節(jié)劑唑喹達(dá)通過觸發(fā)PD-L1的自噬降解顯著抑制其表達(dá)。在機制上，ABCB1與PD-L1相互作用，并損害COPII介導(dǎo)的PD-L1從ER(內(nèi)質(zhì)網(wǎng))到高爾基體的轉(zhuǎn)運。唑喹達(dá)的治療增強了ABCB1-PD-L1的相互作用，并導(dǎo)致PD-L1滯留在ER中，隨后在SQSTM1依賴的選擇性自噬通路中降解。在CT26小鼠模型和人源化異種移植小鼠模型中，唑喹達(dá)顯著抑制腫瘤生長，并伴有細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤的增加。綜上所述，本研究表明ABCB1是PD-L1的負(fù)調(diào)控因子，而唑喹達(dá)可能通過在早期分泌通路中觸發(fā)PD-L1的降解而作為潛在的免疫治療藥物。
  
  背景知識
  
  腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1(程序性死亡配體1)經(jīng)常上調(diào)，通過與T細(xì)胞表達(dá)的PD-1(程序性細(xì)胞死亡蛋白1)相互作用來逃避免疫監(jiān)視。靶向PD-1-PD-L1軸的單克隆抗體在多種實體腫瘤中顯示出顯著的臨床獲益，但免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)、內(nèi)源性或獲得性耐藥、靜脈給藥方式等缺點嚴(yán)重限制了PD-1-PD-L1抗體的臨床應(yīng)用。越來越多的證據(jù)表明，研究人員有機會開發(fā)基于調(diào)控機制調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)的小分子藥物。JQ1、eFT508和姜黃素等化合物分別在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平降低PD-L1的表達(dá)，從而抑制體內(nèi)腫瘤的生長。維替西林A還通過抑制CD274啟動子上mll1介導(dǎo)的H3K4me3來降低PD-L1的豐度。一系列激酶抑制劑包括渥曼青霉素(磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑)、托法替布(Janus激酶抑制劑)和雷帕霉素(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑)也顯示出對PD-L1表達(dá)的顯著抑制作用，并已進(jìn)入臨床前或臨床試驗。因此，開發(fā)基于PD-L1表達(dá)調(diào)控的小分子藥物可能為免疫治療帶來有前景的策略。
  
  最近的研究強調(diào)了細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程在PD-L1表達(dá)和免疫抑制功能中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，CMTM6和SGLT2的表達(dá)可以通過誘導(dǎo)內(nèi)化的PD-L1循環(huán)回到細(xì)胞膜來穩(wěn)定PD-L1。去除CMTM6和卡格列凈對SGLT2的藥理學(xué)抑制均通過觸發(fā)PD-L1降解表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效率。此外，鈣蛋白酶被證明可以誘導(dǎo)負(fù)載PD-L1蛋白的再循環(huán)內(nèi)體(RE)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜。氨氯地平通過抑制鈣流觸發(fā)RE上PD-L1的自噬降解，從而增加腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞的浸潤。此外，誘導(dǎo)PD-L1重新分布到線粒體也有利于克服三陰性乳腺癌的化學(xué)免疫治療耐藥。另外，抑制PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)轉(zhuǎn)運到高爾基體也顯示出足夠的腫瘤抑制作用。一些化合物如二甲雙胍和BMS1166破壞PD-L1的n -糖基化修飾，從而阻止其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出并觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解。甲狀腺腺瘤相關(guān)基因(THADA)參與PD-L1的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的運輸，THADA缺失導(dǎo)致了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的滯留和PD-L1的降解。因此，探索PD-L1胞內(nèi)分布的調(diào)控機制和關(guān)鍵調(diào)控因子將有利于靶向PD-L1小分子抑制劑的開發(fā)。
  
  唑喹達(dá)通過SQSTM1依賴的選擇性自噬誘導(dǎo)PD-L1降解
  
  為了探索唑喹達(dá)下調(diào)PD-L1的分子機制，研究人員研究了唑喹達(dá)對PD-L1蛋白穩(wěn)定性和mRNA水平的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)唑喹達(dá)顯著縮短了PD-L1蛋白的半衰期，而對mRNA水平?jīng)]有影響。此外，與蛋白酶體抑制劑MG132相比，溶酶體抑制劑NH4Cl抑制了唑喹達(dá)介導(dǎo)的PD-L1降解，表明唑喹達(dá)通過溶酶體依賴途徑促進(jìn)PD-L1的降解。
  
  圖1：通過選擇性自噬途徑誘導(dǎo)PD-L1降解
  
  研究人員提出了唑喹達(dá)介導(dǎo)的PD-L1降解是否依賴自噬的問題。為了驗證這一假設(shè)，研究人員使用LC3作為自噬的標(biāo)志物來研究唑喹達(dá)的作用。如圖1B,C所示,唑喹達(dá)以劑量和時間依賴性方式誘導(dǎo)LC3-II的表達(dá)。LC3-II的表達(dá)在3個原發(fā)性患者來源的肺癌細(xì)胞中也被檢測到。由于mCherry和GFP熒光蛋白在酸性環(huán)境中表現(xiàn)出不同的穩(wěn)定性，考慮到抑制自噬流也會誘導(dǎo)LC3-II的積累，研究人員在NCI-H460細(xì)胞中轉(zhuǎn)染LC3-mCherry-GFP質(zhì)粒來監(jiān)測自噬流。自噬體(黃色)和自噬溶酶體(紅色)數(shù)量增加，提示唑喹達(dá)可激活自噬。透射電鏡分析也顯示唑喹達(dá)處理后細(xì)胞自噬激活。此外，唑喹達(dá)可增強PD-L1與LC3的共定位。為了進(jìn)一步驗證自噬在唑喹達(dá)介導(dǎo)的PD-L1降解中的作用，研究人員通過siRNA分別沉默自噬體形成所必需的ATG5和ATG7。如圖1G所示，ATG5或ATG7的缺失干擾了唑喹達(dá)誘導(dǎo)的PD-L1降解。綜上所述，這些結(jié)果表明唑喹達(dá)通過自噬-溶酶體途徑降低PD-L1的表達(dá)。
  
  為了確定哪些SAR(s)可能參與了唑喹達(dá)誘導(dǎo)的PD-L1自噬降解，研究人員進(jìn)行了免疫共沉淀(Co-IP)實驗。研究包括了一些經(jīng)典的SARs，如SQSTM1, TOLLIP, HDAC6和NBR1。如圖1H所示，只有SQSTM1與PD-L1的相互作用在唑喹達(dá)處理后增加。免疫熒光法檢測唑喹達(dá)誘導(dǎo)的PD-L1和SQSTM1共定位。此外，SQSTM1的敲除可以抑制唑喹達(dá)誘導(dǎo)的PD-L1降解，而其他SARs則沒有類似的作用。綜上所述，這些結(jié)果表明唑喹達(dá)通過SQSTM1依賴的選擇性自噬促進(jìn)PD-L1降解。
  
  唑喹達(dá)通過其靶點ABCB1抑制腫瘤生長
  
  為了進(jìn)一步證實唑喹達(dá)介導(dǎo)的PD-L1降解依賴于ABCB1，研究人員利用crispr-Cas9技術(shù)構(gòu)建了Abcb1a/b敲除的CT26細(xì)胞。Abcb1a/b敲除的CT26細(xì)胞中mPD-L1表達(dá)增加，體外細(xì)胞增殖不受ABCB1敲除的影響。隨后，研究人員將野生型和Abcb1a/b敲除的CT26細(xì)胞分別接種到BALB/c小鼠皮下，并分別給予或不給予唑喹達(dá)處理。研究顯示，在沒有唑喹達(dá)處理的情況下，ABCB1的缺失輕微地誘導(dǎo)了腫瘤的生長，這可能與Abcb1a/b敲除后PD-L1表達(dá)增加有關(guān)。此外，在Abcb1a/b敲除組中，唑喹達(dá)對腫瘤生長的抑制作用被消除，且不影響體重。同樣，當(dāng)Abcb1a/b被敲除時，唑喹達(dá)誘導(dǎo)的PD-L1下調(diào)和腫瘤中CD3+和CD8+ T細(xì)胞浸潤的增加也被損害。綜上所述，這些結(jié)果表明唑喹達(dá)介導(dǎo)的PD-L1降解和腫瘤生長抑制非常依賴于ABCB1的表達(dá)。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)唑喹達(dá)是一種有效的PD-L1降解劑，它可以破壞PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的轉(zhuǎn)運，并通過SQSTM1依賴的選擇性自噬途徑促進(jìn)PD-L1的降解。研究人員還揭示了ABCB1在負(fù)調(diào)控PD-L1表達(dá)中的重要功能。綜上所述，本研究工作從干預(yù)PD-L1運輸?shù)慕嵌葹橛|發(fā)PD-L1降解提供了一種有效的策略。
  
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