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  NLRP4促進(jìn)胰腺癌對奧拉帕尼耐藥的機(jī)制
  
  2024-08-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月26日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院施思團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表了題為“NLRP4 renders pancreatic cancer resistant to olaparib through promotion of the DNA damage response and ROS-induced autophagy”的研究論文。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了用奧拉帕尼治療胰腺癌細(xì)胞時(shí)，NLRP4在自噬和DNA修復(fù)過程中發(fā)揮的重要作用，從而表明奧拉帕尼在NLRP4表達(dá)低的胰腺癌患者中的潛在治療效用。
  
  研究介紹
  
  胰腺癌的特征是基因組不穩(wěn)定的表現(xiàn)，這可歸因于通過遺傳或獲得性改變，獲得各種DNA修復(fù)機(jī)制的突變。目前，研究人員正在探索使用專門靶向DNA損傷反應(yīng)（DDR）中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的抑制劑，來選擇性影響癌細(xì)胞的可行性。該策略利用了癌細(xì)胞中廣泛的突變負(fù)荷和合成致死性的概念。例如，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑（PARPi）已被批準(zhǔn)用于以BRCA突變?yōu)樘卣鞯囊认侔┑闹委煿芾怼?/span>
  
  PARPi對BRCA突變個(gè)體、同源重組缺陷（HRD）個(gè)體，甚至沒有HRD的個(gè)體，表現(xiàn)出一系列療效。缺乏HR能力的腫瘤，通常被稱為具有“BRCAness 特征”，已被證明對鉑類化療和PARPis的敏感性相對較高。PARPi對精通HR的腫瘤的有效性有限。這種次優(yōu)的療效，可歸因于PARPi誘導(dǎo)合成致死的能力不足。目前，鉑敏感性的鑒定，已被廣泛接受為適合使用PARPi的可靠指標(biāo)。
  
  使用PARPi的另一個(gè)問題，是抵抗力的逐漸出現(xiàn)。盡管PARPi的療效已得到證實(shí)，但經(jīng)常觀察到患者終通過各種機(jī)制獲得耐藥性。這些機(jī)制包括HR功能的恢復(fù)、繼發(fā)突變、藥物外流，以及其他DDR基因中出現(xiàn)新突變。
  
  這項(xiàng)研究表明，NLRP4是核苷酸結(jié)合和寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（NLR）家族的組成部分，在體外和體內(nèi)均賦予胰腺癌細(xì)胞對奧拉帕尼的耐藥性。從機(jī)制上講，NLRP4促進(jìn)DNA修復(fù)并觸發(fā)活性氧（ROS）和自噬水平升高，這似乎在PARPi的耐藥性發(fā)展中，發(fā)揮作用。
  
  研究進(jìn)展
  
  NLRP4誘導(dǎo)的自噬與胰腺癌細(xì)胞中的線粒體ROS相關(guān)，以響應(yīng)奧拉帕尼治療
  
  奧拉帕尼給藥后，NLRP4敲除的BxPC-3和Capan-1細(xì)胞中的紅色和黃色熒光強(qiáng)度（分別代表自噬溶酶體和自噬體）降低。然而，用MitoQ處理的胰腺癌細(xì)胞和用NLRP4敲低處理的胰腺癌細(xì)胞之間的自噬水平，沒有明顯的差異，表明NLRP4誘導(dǎo)的自噬是由ROS產(chǎn)生介導(dǎo)的。團(tuán)隊(duì)檢查了各種細(xì)胞組中響應(yīng)奧拉帕尼的γ-H2AX病灶的形成，包括對照細(xì)胞、NLRP4敲除細(xì)胞、NLRP4過表達(dá)胰腺癌細(xì)胞和MitoQ處理的細(xì)胞。這些細(xì)胞組之間的γ-H2AX水平?jīng)]有顯著差異，表明NLRP4和線粒體ROS不會導(dǎo)致DNA損傷。NLRP4的敲除、MitoQ的施用和自噬抑制劑CQ的使用，都有助于增強(qiáng)奧拉帕尼對胰腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用。此外，當(dāng)NLRP4敲低、MitoQ或CQ與奧拉帕尼治療聯(lián)合使用時(shí)，細(xì)胞凋亡率顯著增加，表明MitoQ和CQ有效改善了NLRP4介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞對奧拉帕尼的耐藥性。
  
  NLRP4誘導(dǎo)的自噬與胰腺癌細(xì)胞中的線粒體ROS相關(guān)，以響應(yīng)奧拉帕尼暴露。
  
  NLRP4表達(dá)較高的胰腺腫瘤對體內(nèi)奧拉帕尼治療耐藥
  
  奧拉帕尼治療顯著抑制了NLRP4敲除的BxPC-3和Capan-1腫瘤的生長。奧拉帕尼誘導(dǎo)NLRP4的上調(diào)。奧拉帕尼治療后，NLRP4敲低導(dǎo)致γ-H2AX水平升高。奧拉帕尼抑制p62表達(dá)，p62表達(dá)在NLRP4敲低后升高。此外，奧拉帕尼治療顯著延長了NLRP4敲低小鼠的存活率。
  
  NLRP4的互補(bǔ)，可挽救NLRP4敲除胰腺癌細(xì)胞中的DNA修復(fù)缺陷和自噬水平，并導(dǎo)致奧拉帕尼耐藥
  
  NLRP4互補(bǔ)有效地挽救了NLRP4敲除誘導(dǎo)的DNA修復(fù)缺陷，以響應(yīng)暴露于奧拉帕尼。NLRP4敲低引起的自噬體形成減少，被NLRP4互補(bǔ)逆轉(zhuǎn)。與NLRP4敲低細(xì)胞系中的發(fā)現(xiàn)相比，NLRP4互補(bǔ)促進(jìn)了LC3I向LC3II的轉(zhuǎn)變?？梢酝ㄟ^NLRP4互補(bǔ)，恢復(fù)NLRP4敲低誘導(dǎo)的響應(yīng)與奧拉帕尼的ROS抑制。與NLRP4敲低細(xì)胞中的水平相比，胰腺癌細(xì)胞的增殖及其對奧拉帕尼的耐藥性，在NLRP4互補(bǔ)后增加。OLPARIB誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞凋亡，隨著NLRP4互補(bǔ)而降低。這些發(fā)現(xiàn)證明，NLRP4在促進(jìn)DNA損傷反應(yīng)和ROS誘導(dǎo)的自噬中發(fā)揮作用，從而賦予胰腺癌細(xì)胞對奧拉帕尼的耐藥性。
  
  NLRP4的互補(bǔ)，可挽救NLRP4敲除胰腺癌細(xì)胞中的DNA修復(fù)缺陷和自噬水平，并導(dǎo)致奧拉帕尼耐藥。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究證明，NLRP4在基礎(chǔ)條件和奧拉帕尼治療下，均增強(qiáng)DNA修復(fù)能力，并促進(jìn)ROS誘導(dǎo)的自噬，從而導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)產(chǎn)生奧拉帕尼耐藥性。然而，需要進(jìn)一步研究，來闡明NLRP4參與自噬和DNA修復(fù)的具體機(jī)制。團(tuán)隊(duì)關(guān)于NLRP4在調(diào)節(jié)自噬和奧拉帕尼敏感性中的作用的研究結(jié)果，揭示了NLRP4在胰腺癌中的獨(dú)特功能，這可能對確定胰腺癌患者有效的治療方法，具有重要意義。
  
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