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  中國(guó)科學(xué)院發(fā)文：揭示肺癌靶向治療新策略
  
  2024-08-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月21日，中國(guó)科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Neoplastic ICAM-1 protects lung carcinoma from apoptosis through ligation of fibrinogen”的研究論文，本研究中，研究人員證明了纖維蛋白原γ鏈(FGG) -ICAM-1相互作用觸發(fā)的抗凋亡信號(hào)是NSCLC細(xì)胞存活的關(guān)鍵，而不是正常的人支氣管上皮細(xì)胞。ICAM-1 - FGG連接保留了ICAM-1胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化及其與SHP-2的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)Akt和ERK1/2的活化，但抑制了JNK和p38的活化。消除ICAM-1-FGG相互作用通過激活caspase-9/3誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞死亡，并顯著抑制小鼠異種移植模型的腫瘤發(fā)展。最后，研究人員開發(fā)了一種抗ICAM-1-FGG結(jié)合基序的單克隆抗體，阻斷ICAM-1-FGG相互作用，有效抑制NSCLC細(xì)胞的體外存活和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。因此，抑制ICAM-1-FGG軸為NSCLC的靶向治療提供了潛在策略。
  
  背景知識(shí)
  
  肺癌是全球常見的癌癥類型之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。根據(jù)其臨床病理特征，肺癌大致分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。NSCLC約占肺癌總數(shù)的85%。細(xì)胞間黏附分子-1 (ICAM-1)是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族的黏附分子，其表達(dá)與NSCLC患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)。腫瘤細(xì)胞ICAM-1高表達(dá)和血清可溶性ICAM-1水平的NSCLC患者更具有侵襲性肺癌進(jìn)展，提示ICAM-1在NSCLC中具有潛在的促進(jìn)作用。
  
  ICAM-1 (CD54)是一種I型跨膜蛋白，具有五個(gè)胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域，可以與多種胞外和細(xì)胞表面受體配體相互作用，在正常生理?xiàng)l件和病理?xiàng)l件下都能調(diào)節(jié)細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)的黏附以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有多方面的作用。在癌癥中，ICAM-1已被證明在招募表達(dá)β2整合素的免疫細(xì)胞從血液流向ICAM-1表達(dá)的腫瘤方面發(fā)揮作用，從而在整個(gè)腫瘤發(fā)生過程中啟動(dòng)與癌癥相關(guān)的免疫反應(yīng)。ICAM-1與β2的相互作用還允許腫瘤細(xì)胞黏附于白細(xì)胞，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從血管內(nèi)皮細(xì)胞的外滲和觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移過程。ICAM-1還可以與主要由上皮惡性細(xì)胞表達(dá)的跨膜黏蛋白MUC1相互作用。據(jù)報(bào)道，ICAM-1-MUC1相互作用可重編程腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和蛋白酶分泌，并誘導(dǎo)惡性細(xì)胞ICAM-1上調(diào)表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于ICAM-1在癌癥中的作用的研究都集中在與癌癥相關(guān)的免疫反應(yīng)和轉(zhuǎn)移方面，而對(duì)其在惡性細(xì)胞生長(zhǎng)方面的固有作用知之甚少。
  
  破壞ICAM-1-FGG相互作用抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)
  
  為了驗(yàn)證ICAM-1-FGG軸在體內(nèi)調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞生存的作用，研究人員將A549細(xì)胞通過皮下注射的方式接種到裸鼠體內(nèi)，建立A549異種移植模型。研究顯示接種了ICAM-1 shRNA（shICAM-1）或FGG shRNA（shFGG）的裸鼠腫瘤組織中ICAM-1或FGG的表達(dá)顯著降低，shICAM-1和shFGG組腫瘤生長(zhǎng)速度明顯減慢。值得注意的是，shICAM-1和shFGG組的腫瘤在第6天開始自行退化，隨后在接下來的幾天內(nèi)迅速顯著縮小，表明當(dāng)ICAM-1或FGG不存在時(shí)，腫瘤細(xì)胞死亡。在第15天，shICAM-1和shFGG組的腫瘤體積顯著小于對(duì)照組裸鼠。尤其是，通過ICAM-1Δ8-22突變破壞ICAM-1-FGG相互作用顯示出與敲低ICAM-1或FGG相似的腫瘤抑制效果。與這些結(jié)果一致的是，shICAM-1、shFGG和shICAM-1 + ICAM-1Δ8-22組的腫瘤在TUNEL染色中顯示出強(qiáng)烈的細(xì)胞凋亡信號(hào)，并激活了caspase-9/3凋亡信號(hào)通路。在ICAM-1敲除細(xì)胞中重新表達(dá)WT ICAM-1有效地抑制了細(xì)胞凋亡，并在小鼠體內(nèi)恢復(fù)了腫瘤生長(zhǎng)。這些體內(nèi)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了ICAM-1通過與癌細(xì)胞產(chǎn)生的FGG相互作用來支持NSCLC細(xì)胞生存的機(jī)制。
  
  ICAM-1阻斷抗體抑制非小細(xì)胞肺癌腫瘤生長(zhǎng)
  
  為探索阻斷ICAM-1與FGG相互作用誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞凋亡的策略，研究人員采用單鏈抗體噬菌體展示技術(shù)篩選針對(duì)ICAM-1中FGG結(jié)合基序的單克隆抗體。在已鑒定的能識(shí)別ICAM-1 Lys8-Ser22基序的單克隆抗體中，克隆JH12與ICAM-1以納摩爾親和力結(jié)合，平衡解離常數(shù)為9.15 nM。JH12 mAb有效抑制FG與A549細(xì)胞的結(jié)合，半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.89 μg/ml，并顯著誘導(dǎo)caspase-9/3裂解和A549細(xì)胞凋亡。此外，JH12 mAb不影響可溶性ICAM-1與表達(dá)整合素β2的NK-92細(xì)胞的結(jié)合，表明JH12 mAb不影響ICAM-1 -整合素β2的相互作用。
  
  ICAM-1阻斷抗體JH12能有效抑制A549移植瘤的生長(zhǎng)
  
  接下來，研究人員在體內(nèi)評(píng)估了JH12 mAb對(duì)NSCLC腫瘤的治療效果。每2天腹腔注射1次JH12 mAb或同型匹配的IgG對(duì)照，直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。與IgG對(duì)照組相比，JH12 mAb顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明，JH12 mAb阻斷ICAM-1-FGG相互作用可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有效抑制體內(nèi)NSCLC腫瘤生長(zhǎng)。
  
  RAS-RAF-MAPK -ERK激酶(MEK)-ERK通路是控制多種細(xì)胞過程的主要決定因素，如增殖，存活，分化和運(yùn)動(dòng)，在NSCLC中控制細(xì)胞存活和增殖。ERK1/2的異位激活在NSCLC中起著重要作用，因此成為抗腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)?？紤]到干擾ICAM-1-FGG軸導(dǎo)致了ERK1/2磷酸化的抑制和隨后的NSCLC細(xì)胞凋亡，研究人員想知道使用JH12 mAb阻斷ICAM-1-FGG相互作用是否與最近開發(fā)的強(qiáng)效ERK通路小分子抑制劑有協(xié)同作用。研究人員檢測(cè)了JH12單抗聯(lián)合SCH772984對(duì)A549細(xì)胞凋亡的影響。SCH772984是一種新的ERK特異性抑制劑，可以有效抑制ERK1和ERK2的活性。JH12聯(lián)合SCH772984組caspase-9/3裂解和A549細(xì)胞凋亡明顯高于單獨(dú)應(yīng)用JH12單抗或SCH772984組，提示ICAM-1阻斷抗體與ERK抑制劑具有協(xié)同作用。因此，ICAM-1-FGG抑制劑可能與其他靶向藥物聯(lián)合作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上，本研究結(jié)果表明，F(xiàn)GG與NSCLC細(xì)胞表面的ICAM-1結(jié)合，并觸發(fā)抗凋亡信號(hào)通路，從而保護(hù)癌細(xì)胞免于凋亡。阻斷ICAM-1-FGG相互作用會(huì)破壞生存信號(hào)通路并激活caspase-9/3，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，并在體內(nèi)防止肺癌進(jìn)展。靶向ICAM-1-FGG相互作用可能是治療NSCLC的一種新策略。
  
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