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  浙江大學(xué)周天華/謝珊珊團(tuán)隊：揭示胃癌抑制新機(jī)制
  
  2024-08-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月23日，浙江大學(xué)周天華/謝珊珊研究團(tuán)隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“PUS7-dependent pseudouridylation of ALKBH3 mRNA inhibits gastric cancer progression”，本研究結(jié)果表明，與癌旁組織相比，PUS7在胃癌組織中顯著降低。功能分析表明，PUS7通過其催化活性抑制胃癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長。此外，PUS7通過假尿苷修飾U696位點來提高ALKBH3 mRNA的翻譯效率，從而抑制腫瘤生長。重要的是，ALKBH3在胃癌中具有腫瘤抑制作用，其表達(dá)與腫瘤組織中PUS7的水平密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)突顯了mRNA假尿苷化在癌癥生物學(xué)中的潛在重要性，并為胃癌治療提供了一個潛在靶點。
  
  背景知識
  
  假尿苷化是RNA中常見的修飾之一，在多種細(xì)胞過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。RNA假尿苷化可以增強(qiáng)堿基堆積，改善堿基配對，并使糖磷酸骨架變得堅硬，從而導(dǎo)致RNA結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。之前的研究主要關(guān)注tRNAs、rRNAs和snRNAs中的假尿苷（Ψ）位點，這些位點含量豐富，因此更容易通過生化方法進(jìn)行鑒定。rRNAs和tRNAs中假尿苷沉積的失調(diào)已被與多種生物學(xué)過程聯(lián)系在一起，包括腫瘤發(fā)生。近期在mRNA上廣泛定位假尿苷的進(jìn)展揭示了其在mRNA靶標(biāo)中的存在。然而，mRNA假尿苷化的生物學(xué)功能仍然鮮為人知。
  
  假尿苷化是由尿苷(U)的特異性異構(gòu)化反應(yīng)催化，由假尿苷合成酶(PUS)所介導(dǎo)。PUS酶被分為六類：TruA、TruB、TruD、RsuA、RluA和Pus10。其中，PUS7是唯一已知的TruD家族成員。PUS7介導(dǎo)的Ψ修飾參與各種生物學(xué)過程，包括癌癥發(fā)生，通過修飾Ψ來修飾tRNAs。PUS7的失活會損害胚胎干細(xì)胞中由tRF介導(dǎo)的翻譯調(diào)節(jié)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成增加和胚層分化缺陷。PUS7已被證實通過PUS7依賴的tRNA修飾促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的腫瘤發(fā)生。PUS7還通過上調(diào)LASP1(LIM和SH3蛋白1)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而與PUS7的催化活性無關(guān)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，PUS7可以在哺乳動物細(xì)胞的mRNA上進(jìn)行假尿苷化修飾。盡管如此，PUS7介導(dǎo)的mRNA假尿苷化功能仍不清楚。
  
  PUS7通過其Ψ合酶活性抑制胃癌細(xì)胞增殖
  
  為了確定PUS7在胃癌發(fā)生中的作用，研究人員首先檢測了人胃癌細(xì)胞株中PUS7蛋白的水平。結(jié)果表明，PUS7在MKN45細(xì)胞中高表達(dá)，而在AGS細(xì)胞中低表達(dá)。由于三維(3D)細(xì)胞培養(yǎng)比二維培養(yǎng)在生物學(xué)上與生物體更相關(guān)，研究人員使用3D集落形成實驗檢測PUS7對胃癌細(xì)胞增殖的影響。數(shù)據(jù)顯示，用短發(fā)夾rna (shrna)敲除PUS7顯著增加MKN45細(xì)胞的集落形成能力。挽救實驗顯示，PUS7的異位表達(dá)顯著減弱了增強(qiáng)的MKN45細(xì)胞增殖能力。進(jìn)一步的遷移和侵襲實驗顯示，敲除PUS7后，MKN45細(xì)胞的遷移和侵襲能力顯著增加。同時，過表達(dá)PUS7可恢復(fù)PUS7缺陷細(xì)胞增加的遷移和侵襲表型。PUS7作為抑癌基因抑制胃癌的增殖、遷移和侵襲。
  
  為了研究PUS7在胃癌細(xì)胞生長中的作用是否依賴于其Ψ合酶活性，研究人員構(gòu)建了一個催化失活的PUS7突變體(PUS7- d294a)。在PUS7敲除的細(xì)胞中，野生型PUS7的異位表達(dá)顯著恢復(fù)了細(xì)胞的增殖表型，而突變型PUS7的異位表達(dá)則不能。此外，過表達(dá)野生型PUS7可顯著降低AGS細(xì)胞的集落數(shù)，而突變型PUS7- d294a對AGS細(xì)胞的增殖無明顯影響。更重要的是，在裸鼠皮下種植實驗中，野生型PUS7的過表達(dá)顯著抑制了AGS細(xì)胞的成瘤性，而突變型PUS7- d294a的過表達(dá)并沒有顯著抑制AGS細(xì)胞的成瘤性。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，PUS7抑制胃癌細(xì)胞的增殖和腫瘤生長，這依賴于其催化活性。
  
  PUS7通過ALKBH3抑制胃癌生長
  
  鑒于PUS7能夠抑制胃腫瘤的生長并使ALKBH3 mRNA假尿苷化，因此可以合理地推測ALKBH3可能參與了PUS7在胃癌發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用。3D克隆形成、遷移和侵襲實驗表明，ALKBH3的缺失顯著增強(qiáng)了MKN45細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，這一現(xiàn)象在過表達(dá)ALKBH3后顯著逆轉(zhuǎn)。敲除ALKBH3的表型與ALKBH3-缺失細(xì)胞的表型相似。此外，過表達(dá)ALKBH3顯著抑制了AGS細(xì)胞的增殖。當(dāng)研究人員將MKN45細(xì)胞皮下注射到裸鼠體內(nèi)時，生物發(fā)光成像（BLI）實驗顯示，ALKBH3敲低顯著增加了對照細(xì)胞的BLI信號。ALKBH3缺失還導(dǎo)致皮下腫瘤體積和重量的顯著增加。此外，ALKBH3過表達(dá)在異種移植小鼠模型中顯著抑制了胃腫瘤的生長。綜上所述，這些結(jié)果表明ALKBH3在胃癌中起著腫瘤抑制基因的作用。
  
  ALKBH3抑制胃癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長
  
  接下來，研究人員進(jìn)行了挽救實驗，以闡明ALKBH3是否介導(dǎo)了PUS7在胃癌發(fā)生中的功能。數(shù)據(jù)表明，ALKBH3的異位表達(dá)顯著抑制了PUS7敲除誘導(dǎo)的MKN45細(xì)胞增殖表型。裸鼠移植瘤模型的BLI實驗顯示，敲除PUS7的MKN45細(xì)胞的BLI信號也增加，而這種增加被ALKBH3或PUS7的異位表達(dá)顯著逆轉(zhuǎn)。通過外源性表達(dá)ALKBH3或PUS7，去除PUS7的MKN45細(xì)胞的肉眼皮下腫瘤明顯減少。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明PUS7通過ALKBH3抑制胃癌生長。
  
  胃癌組織中PUS7和ALKBH3的表達(dá)顯著相關(guān)
  
  為了評估PUS7和ALKBH3表達(dá)的臨床相關(guān)性，研究人員首先檢測了ALKBH3蛋白在人胃癌組織及其配對的非腫瘤組織中的水平。組織芯片的免疫組化分析顯示，隊列1的胃癌組織中ALKBH3的表達(dá)顯著降低。蛋白質(zhì)免疫印跡實驗證實，與隊列2中相應(yīng)組織相比，胃癌組織中ALKBH3蛋白顯著降低。此外，研究人員仔細(xì)分析了胃癌組織中PUS7和ALKBH3表達(dá)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在兩個隊列的胃癌組織中，PUS7和ALKBH3水平顯著相關(guān)。
  
  研究小結(jié)
  
  本研究表明，PUS7和ALKBH3在胃癌組織中的表達(dá)水平顯著降低。PUS7通過其Ψ催化活性抑制胃癌細(xì)胞的增殖和腫瘤生長。重要的是，PUS7通過假尿苷(Ψ)修飾ALKBH3 mRNA，提高其翻譯效率，從而抑制胃癌的生長。這些發(fā)現(xiàn)闡明了ALKBH3 mRNA的PUS7依賴性假尿苷基化在阻止胃癌發(fā)生中的關(guān)鍵作用。
  
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