沈柏用團(tuán)隊(duì)等開發(fā)循環(huán)腫瘤細(xì)胞來源的胰腺癌模型
胰腺癌包括其常見的形式胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），是一種極度致命的疾病，其特征是廣泛轉(zhuǎn)移。目前針對(duì)PDAC的治療幾乎無法帶來任何長(zhǎng)期生存益處，預(yù)計(jì)到2030年，PDAC可能成為癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因。
為應(yīng)對(duì)這一緊迫挑戰(zhàn)，我們需要開發(fā)可行的、患者來源的及臨床上適用的模型，以探索晚期PDAC生物學(xué)、轉(zhuǎn)移和對(duì)現(xiàn)行化療方案耐藥性的問題。
2024年8月19日，上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 Christopher Heeschen、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院沈柏用等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：CTC-derived pancreatic cancer models serve as research tools and are suitable for precision medicine approaches 的研究論文。
該研究表明，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）能夠生成體外3D模型和高侵襲性的體內(nèi)模型，用于晚期胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的功能和分子研究，并使用CTC來源的模型篩選確定了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）是晚期PDAC的一個(gè)有前景的治療新靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了CTC來源的模型在揭示治療途徑以及最終推進(jìn)PDAC個(gè)性化護(hù)理方面的關(guān)鍵作用。
迄今為止，大多數(shù)PDAC患者來源的異種移植模型（PDX）和體外模型主要源自切除的腫瘤，而源自轉(zhuǎn)移性病變活檢的情況極為罕見。因此，這些模型主要捕捉了局部疾病的基本生物學(xué)特征，原位植入的PDX模型轉(zhuǎn)移潛力有限就反映了這一點(diǎn)。
鑒于大多數(shù)PDAC患者在晚期階段才被診斷出來，經(jīng)常死于轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散，因此迫切需要大規(guī)模開發(fā)代表晚期PDAC的模型。之前的研究已經(jīng)證明，即使這些晚期PDAC模型源自已建立的細(xì)胞系，也會(huì)產(chǎn)生循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），對(duì)這類細(xì)胞的研究對(duì)于潛在地提高癌癥患者的臨床結(jié)局至關(guān)重要。
然而，由于這些患者中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）數(shù)量少且活力有限，針對(duì)PDAC的CTC來源的模型的開發(fā)一直具有挑戰(zhàn)性。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用了一個(gè)創(chuàng)新的基于VAR2的平臺(tái)，旨在從所有胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者（無論疾病處于何種階段）中獲取循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）。源自惡性瘧原蟲的VAR2蛋白與癌胚硫酸軟骨素（ofCS）糖胺聚糖結(jié)合，這種糖胺聚糖在包括PDAC細(xì)胞在內(nèi)的許多癌細(xì)胞上大量表達(dá)。
胰腺CTC含有獨(dú)特的循環(huán)癌癥干細(xì)胞子集，具有啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的潛力。因此，CTC可作為腫瘤材料的非侵入性來源，類似于“液體活檢”。這對(duì)于PDAC患者尤其相關(guān)，因?yàn)楂@取活檢材料也是一個(gè)挑戰(zhàn)，并且治療后的連續(xù)活檢基本上不可行。
研究團(tuán)隊(duì)從晚期PDAC患者中獲得的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）模型在功能上與傳統(tǒng)的患者來源異種移植（PDX）模型不同，前者其包含了廣泛的癌細(xì)胞，特別是具有高自我更新和致瘤能力的CXCR4+循環(huán)腫瘤干細(xì)胞（circCSC），能夠從單個(gè)細(xì)胞在免疫缺陷小鼠中誘導(dǎo)腫瘤形成。
為了證明這些模型的轉(zhuǎn)化相關(guān)性，研究團(tuán)隊(duì)使用靶向干性的化合物進(jìn)行了藥物篩選，其中確定并驗(yàn)證了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）是晚期PDAC的一個(gè)有前景的新靶點(diǎn)。
這些發(fā)現(xiàn)表明，CTC來源的PDAC模型對(duì)于增進(jìn)我們對(duì)PDAC的理解至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兡軌驈耐砥赑DAC中分離和擴(kuò)增侵襲性癌癥細(xì)胞/干細(xì)胞，用于生物學(xué)研究和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。這些模型應(yīng)有助于為這種致命疾病開發(fā)更有效的治療方法，并能夠跟蹤治療反應(yīng)和優(yōu)化治療選擇。
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