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  中國醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：發(fā)現(xiàn)新的肺癌預(yù)后生物標(biāo)志物
  
  2024-08-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月21日，中國醫(yī)科大學(xué)逯曉波教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》發(fā)表了題為“Two-polarized roles of transcription factor FOSB in lung cancer progression and prognosis: dependent on p53 status”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)FOSB的表達(dá)在野生型TP53的NSCLC患者中預(yù)示著積極的預(yù)后，而在攜帶突變TP53的患者中則預(yù)示著消極的預(yù)后。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序顯示，F(xiàn)OSB在NSCLC細(xì)胞中，隨著TP53基因背景的不同，引發(fā)了多樣化的轉(zhuǎn)錄組景觀，結(jié)合RT-qPCR驗(yàn)證，PREX1（TP53-Null）、IGFBP5（TP53-WT）、AKR1C3和ALDH3A1（TP53-R248Q）分別被確定為FOSB的TP53依賴性轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。隨后，在體外和體內(nèi)確認(rèn)了FOSB通過上述選擇性轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)對(duì)NSCLC細(xì)胞腫瘤生物學(xué)產(chǎn)生不同影響。機(jī)制研究揭示，野生型或突變型p53可能通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用引導(dǎo)FOSB識(shí)別并結(jié)合不同的啟動(dòng)子序列，從而轉(zhuǎn)錄激活特定靶基因，從而在NSCLC的進(jìn)展和預(yù)后方面產(chǎn)生不同的影響。綜上，F(xiàn)OSB表達(dá)有望成為一種新型的、與TP53基因背景相結(jié)合的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）預(yù)后生物標(biāo)志物，F(xiàn)OSB與p53之間的獨(dú)特相互作用可能成為NSCLC潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。
  
  背景知識(shí)
  
  肺癌仍然是全球惡性腫瘤發(fā)生和死亡的主要負(fù)擔(dān)。在臨床實(shí)踐中，肺癌更多地被診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其主要根據(jù)組織學(xué)分類包括肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）。盡管在過去幾十年中，人們對(duì)肺癌的疾病生物學(xué)及其管理有了令人鼓舞的進(jìn)步，但NSCLC的整體預(yù)后仍然不容樂觀，5年生存率為26%。NSCLC的高死亡率與其獨(dú)特的侵襲性特征有關(guān)，大多數(shù)病例在診斷時(shí)已被診斷為晚期疾病。對(duì)于那些無法接受手術(shù)切除的患者（III期和IV期），化療是首選的治療策略。由于其高敏感性和經(jīng)濟(jì)性，順鉑廣泛用于NSCLC的術(shù)后輔助化療或系統(tǒng)治療。然而，腫瘤細(xì)胞內(nèi)或獲得性鉑耐藥已成為NSCLC進(jìn)展、復(fù)發(fā)和死亡的主要原因。因此，識(shí)別驅(qū)動(dòng)肺癌惡性進(jìn)展和鉑類耐藥的關(guān)鍵分子事件，并篩選出有前景的預(yù)后生物標(biāo)志物或潛在的治療靶點(diǎn)，對(duì)于改善肺癌預(yù)后具有重要意義。
  
  越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，19q13與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的風(fēng)險(xiǎn)和鉑類化療預(yù)后存在強(qiáng)相關(guān)性。位于19q13的FOSB基因編碼一種蛋白質(zhì)，是激活蛋白1（AP-1）轉(zhuǎn)錄因子家族的成員。AP-1家族長期以來因其在腫瘤生物學(xué)的多個(gè)方面（包括腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和耐藥）中發(fā)揮重要作用而廣為人知。AP-1以雙刃劍的形式表現(xiàn)出促癌或抗癌作用。一項(xiàng)分子流行病學(xué)研究顯示，F(xiàn)OSB在NSCLC組織中的表達(dá)顯著降低，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。腫瘤生物學(xué)研究表明，F(xiàn)OSB介導(dǎo)的MMP-2轉(zhuǎn)錄激活在由Bcl-2介導(dǎo)的NSCLC侵襲和轉(zhuǎn)移中起作用。此外，化療藥物誘導(dǎo)的FOSB表達(dá)可能會(huì)通過賦予腫瘤細(xì)胞更強(qiáng)的增殖和侵襲能力，導(dǎo)致NSCLC具有反效果的不良預(yù)后。然而，有趣的是，其他一些研究得出了截然相反的結(jié)論。
  
  據(jù)報(bào)道，F(xiàn)OSB缺乏通過重塑細(xì)胞間連接來促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和遷移。此外，作為一種潛在的內(nèi)源性化療增敏因子，F(xiàn)OSB介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和微管動(dòng)態(tài)異常被證明參與了順鉑和阿霉素誘導(dǎo)的NSCLC細(xì)胞毒性。FOSB在肺癌的演變和預(yù)后中扮演著朋友還是敵人的角色？如何恰當(dāng)?shù)乩肍OSB的“兩面性”來優(yōu)化肺癌的管理？為了解答上述問題，迫切需要闡明控制FOSB角色逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵分子開關(guān)，以及FOSB在特定條件下對(duì)肺癌進(jìn)展和預(yù)后產(chǎn)生截然相反影響的精確分子機(jī)制。
  
  FOSB對(duì)NSCLC細(xì)胞中表達(dá)不同狀態(tài)的p53的腫瘤生物學(xué)產(chǎn)生了異質(zhì)性影響
  
  研究人員利用缺乏內(nèi)源性p53表達(dá)的NSCLC細(xì)胞系H1299，分別構(gòu)建了表達(dá)野生型p53（p53-WT）或上述位點(diǎn)特異性突變p53的同源NSCLC細(xì)胞模型面板。然后，研究人員通過Sanger測(cè)序?qū)厥盏腜CR克隆進(jìn)行準(zhǔn)確性驗(yàn)證。在表達(dá)不同狀態(tài)p53的H1299細(xì)胞中觀察到，野生型p53顯著誘導(dǎo)其特異性靶點(diǎn)P21和PUMA的表達(dá)，而測(cè)試的所有p53突變體幾乎完全失去了激活p53信號(hào)通路的能力。為了進(jìn)一步研究FOSB在不同TP53基因背景的NSCLC細(xì)胞中的惡性生物學(xué)行為的影響，在上述穩(wěn)定表達(dá)不同狀態(tài)p53的H1299細(xì)胞中過表達(dá)FOSB。CCK-8細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)OSB過表達(dá)顯著促進(jìn)了表達(dá)p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q和p53-R273L的NSCLC細(xì)胞的增殖，而抑制了表達(dá)p53-WT的細(xì)胞的增殖。克隆形成實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)OSB過表達(dá)顯著增強(qiáng)了表達(dá)p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q和p53-R273L的NSCLC細(xì)胞的獨(dú)立存活能力，而顯著降低了表達(dá)p53-WT的NSCLC細(xì)胞的獨(dú)立存活能力。遷移實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)OSB過表達(dá)賦予了表達(dá)p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q、p53-R273H和p53-R273L的NSCLC細(xì)胞更強(qiáng)的遷移和侵襲活性，而剝奪了表達(dá)p53-WT的NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲潛力。CCK-8細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)OSB過表達(dá)顯著增強(qiáng)了表達(dá)p53-WT的NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，而特別降低了表達(dá)突變p53-R248Q的NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步評(píng)估了FOSB表達(dá)對(duì)H1299細(xì)胞中順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的潛在影響。數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)OSB過表達(dá)在野生型TP53的遺傳背景下顯著加劇了順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而在TP53-R248Q的遺傳背景下明顯減輕了順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。綜上所述，本研究證實(shí)了FOSB在NSCLC細(xì)胞中具有雙重作用，即在具有不同TP53遺傳背景的惡性生物學(xué)行為和順鉑敏感性方面。
  
  FOSB對(duì)NSCLC細(xì)胞中處于不同狀態(tài)的p53產(chǎn)生了異質(zhì)性影響
  
  研究小結(jié)
  
  綜上，轉(zhuǎn)錄因子FOSB在NSCLC中的表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響依賴于TP53基因的突變狀態(tài)，其表達(dá)提示TP53野生型NSCLC患者預(yù)后良好，而TP53突變型NSCLC患者預(yù)后不良。因此，結(jié)合TP53的特定遺傳背景，F(xiàn)OSB有望成為NSCLC新的預(yù)后生物標(biāo)志物。
  
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