2024年8款肺癌1類創(chuàng)新藥在中國獲批臨床
根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)以及公開資料，2024年以來已有300多款1類新藥首次在中國獲批臨床試驗默示許可（IND）。其中，針對肺癌適應癥的1類新藥有10多款，這些新藥包含了小分子抑制劑、T細胞制劑、抗體偶聯(lián)藥物、活菌藥物等諸多類型。1類新藥是指在全球范圍內(nèi)均未獲批的創(chuàng)新藥，代表了創(chuàng)新的前沿方向。本文將根據(jù)公開資料分享其中8款產(chǎn)品的公開信息，僅供讀者參閱。
圖片來源：123RF
禮來（Eli Lilly and Company）：LY3537982膠囊
作用機制：KRAS G12C抑制劑
適應癥：非小細胞肺癌
公開資料顯示，LY3537982是禮來開發(fā)的新一代KRAS G12C特異性抑制劑，已被證明在體外靶向KRAS G12C突變，從而抑制KRAS依賴性突變信號。根據(jù)禮來此前公布的臨床前研究數(shù)據(jù)，LY3537982有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，從而可能為攜帶KRAS G12C基因變異的患者提供較大限度的臨床獲益。今年1月，LY3537982在中國獲批臨床，擬定適應癥為：聯(lián)合帕博利珠單抗或聯(lián)合帕博利珠單抗、培美曲塞和鉑類治療KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌。
值得一提的是，在2023年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，禮來首次公布了LY3537982的1期試驗數(shù)據(jù)。在8位攜帶KRAS G12C突變、未接受過KRAS抑制劑治療的經(jīng)治NSCLC患者中，LY3537982達到38%的總緩解率和88%的疾病控制率；在14位曾接受過一種KRAS抑制劑治療的患者中，總緩解率為7%，疾病控制率為64%。目前，禮來已經(jīng)在中國啟動了一項國際多中心（含中國）3期關鍵性臨床研究，評估LY3537982一線治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌的療效和安全性（SUNRAY-01）。該研究擬在中國入組139人，在國際范圍內(nèi)入組1016名受試者。
美杰賽爾生物：PD-1基因編輯T細胞注射液
作用機制：PD-1基因敲除的自體T細胞制劑
適應癥：18-75歲的晚期非小細胞肺癌患者
2024年1月，美杰賽爾生物申報的PD-1基因編輯T細胞注射液獲批臨床，擬開發(fā)治療18-75歲的晚期非小細胞肺癌患者。根據(jù)美杰賽爾早前發(fā)布的公開資料，這是該公司GMP細胞工程實驗室分離受試者的免疫T細胞，通過CRISPR-Cas9技術選擇性地敲除導致腫瘤免疫耐受的PD-1蛋白的基因，從而 “激活”其免疫攻擊力，并進行體外大規(guī)模培養(yǎng)擴增后，再輸回患者體內(nèi)，提高腫瘤患者自身免疫攻擊力。
這款PD-1基因編輯T細胞制品已完成研究者發(fā)起的1期臨床試驗。該試驗納入的受試者均為晚期肺癌、三線以上標準化治療無效患者，主要目的是觀察其安全性。結(jié)果顯示，所有11例受試者全部安全，未出現(xiàn)嚴重不良反應及脫靶問題；觀察到的15項2級以內(nèi)不良反應中，其中13項與抗PD-1單抗類似，間接證明編輯靶點效應；部分患者編輯的T細胞可在體內(nèi)長期存活，TCR免疫組庫多樣性指標顯著改善，且疾病長期穩(wěn)定。
再鼎醫(yī)藥：ZL-1310
作用機制：靶向DLL3的ADC
適應癥：小細胞肺癌
2024年2月，再鼎醫(yī)藥申報的ZL-1310獲批臨床，擬開發(fā)治療小細胞肺癌。2023年4月，再鼎醫(yī)藥與宜聯(lián)生物達成戰(zhàn)略合作和全球獨家許可協(xié)議，獲得后新一代靶向DLL3的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）ZL-1310的全球開發(fā)及商業(yè)化權益。ZL-1310此前已展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，其拓撲異構(gòu)酶1抑制劑有效載荷具有高效、高清除率和較好的滲透性。
DLL3（delta樣典型Notch配體3）是一種抑制性Notch通路配體。研究發(fā)現(xiàn)，DLL3在大約85％的小細胞肺癌患者的腫瘤細胞表面表達，但在健康組織中表達較少。DLL3的腫瘤表達特異性使其成為了治療小細胞肺癌等腫瘤的潛力靶點之一。
翰森制藥：HS-10504片
作用機制：第四代EGFR酪氨酸激酶抑制劑
適應癥：晚期非小細胞肺癌
2024年4月，翰森制藥HS-10504片獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期非小細胞肺癌。根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)公示的信息，HS-10504是針對EGFR C797S突變的第四代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)，翰森制藥正在開展一項1期臨床研究，評價HS-10504單藥口服給藥在既往經(jīng)EGFR TKI治療時或治療后發(fā)生疾病進展的EGFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCL受試者中的安全性和耐受性。
和徑醫(yī)藥：HJ-002-03片
作用機制：EGFR靶向蛋白降解嵌合體
適應癥：EGFR突變的晚期非小細胞肺癌
HJ-002-03片是和徑醫(yī)藥在研的新一代口服、高選擇性、廣譜EGFR靶向蛋白降解嵌合體抗腫瘤藥物，擬開發(fā)治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌。該產(chǎn)品旨在解決EGFR小分子抑制劑的耐藥問題。作為一種全新的藥物機制和范式，HJ-002-03的臨床前結(jié)果顯示其具有類似于小分子的優(yōu)異PK性質(zhì)，在多個耐藥模型包括病人來源的移植瘤生長模型具有顯著抑瘤效果，起效低，耐受性良好，并具有推至前線治療的潛力。今年4月和6月，該產(chǎn)品相繼在中國和美國獲批臨床，擬開發(fā)治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌。
迪哲醫(yī)藥：DZD6008片
作用機制：小分子靶向抑制劑
適應癥：EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者
根據(jù)迪哲醫(yī)藥2023年年報資料介紹，DZD6008是該公司自主研發(fā)的針對晚期肺癌的小分子靶向抑制劑。臨床前研究顯示，DZD6008各項成藥指標都達到預期，可以有效抑制肺癌細胞的生長。2024年4月，迪哲醫(yī)藥在中國獲批開展DZD6008的1期臨床研究。目前，迪哲醫(yī)藥正在開展一項1期、開放標簽、多中心研究（TIAN-SHAN2研究），以評估DZD6008在攜帶EGFR突變的局部進展或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性。
浦合醫(yī)藥：PH009-1片
作用機制：四代EGFR抑制劑
適應癥：EGFR突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC
2024年6月，浦合醫(yī)藥PH009-1片獲批臨床，擬開發(fā)治療表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。根據(jù)浦合醫(yī)藥于美國癌癥研究協(xié)會（AACR）大會上公布的研究成果，這是該公司研發(fā)的四代EGFR抑制劑，該產(chǎn)品在對所有單突變、雙突變和三突變均具有強抑制活性的同時，保持了對EGFR野生型細胞的良好選擇性，極低的脫靶風險和良好的透腦潛力。在EGFR單突、雙突和三突的小鼠腫瘤藥效模型中，PH009-1均展示了強抗腫瘤活性，可導致腫瘤的長期退行。這些數(shù)據(jù)均證實了PH009-1優(yōu)異的選擇性、有效性和長期用藥安全性。此外，研究表明，PH009-1克服了T790M/C797S耐藥突變，也有可能成為EGFR突變NSCLC一線治療的有效和安全的方法。
根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)，研究人員目前正在正在一項針對非小細胞肺癌的1/2a期臨床研究中探索PH009-1的初步療效和安全性。
瀛晟生物：mp105
作用機制：活性抗癌菌產(chǎn)品
適應癥：非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌和食管鱗癌
2024年8月，瀛晟生物申報的類新藥mp105獲批臨床，擬用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌和食管鱗癌。公開資料顯示，mp105為一款活性抗癌菌產(chǎn)品，利用基因編輯技術對精選出來的大腸桿菌進行了減毒、加嵌殺癌因子等，使該產(chǎn)品具有雙重靶向功能，可以通過直接溶瘤、消耗腫瘤相關巨噬細胞和激發(fā)CD4+ T細胞免疫來對抗癌癥。該產(chǎn)品的臨床前研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在知名學術期刊Cell Reports Medicine。
肺癌是全球常見的一種癌癥，且死亡率高居首位。盡管近年來新的治療方案層出不窮，但臨床上仍存在未被滿足的臨床需求。希望這些在研新藥后續(xù)臨床研究順利進行，早日為患者帶來更好的治療選擇。
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