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  上海交大發(fā)文：揭示癌癥免疫治療新靶點(diǎn)
  
  2024-08-14 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月8日，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“PTBP3 Mediates IL-18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer”，本研究中，研究人員結(jié)合GEO數(shù)據(jù)庫(kù)和GBC mRNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)剪接因子聚嘧啶區(qū)域結(jié)合蛋白3 (PTBP3)在GBC中高表達(dá)。多組學(xué)分析顯示，PTBP3促進(jìn)了白細(xì)胞介素-18 (IL-18)的外顯子跳躍，導(dǎo)致ΔIL-18的表達(dá)，這是一種腫瘤特異性表達(dá)的亞型。ΔIL-18通過(guò)下調(diào)CD8+T細(xì)胞中FBXO38的轉(zhuǎn)錄水平來(lái)減少PD-1泛素介導(dǎo)的降解，從而促進(jìn)GBC免疫逃逸。通過(guò)HuPBMC小鼠模型，研究人員證實(shí)了PTBP3和ΔIL-18在促進(jìn)GBC生長(zhǎng)中的作用，并表明阻斷ΔIL-18產(chǎn)生的反義寡核苷酸顯示出抗腫瘤活性。此外，H3K36me3通過(guò)MRG15募集PTBP3促進(jìn)IL-18外顯子跳躍，從而耦合IL-18轉(zhuǎn)錄和選擇性剪接過(guò)程。特別是，研究還發(fā)現(xiàn)H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2與hnRNPL結(jié)合，從而干擾PTBP3與IL-18前體mRNA的結(jié)合?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究為異常的選擇性剪接機(jī)制如何影響免疫逃逸提供了新的見(jiàn)解，并為改善GBC免疫治療提供了潛在的新視角。
  
  背景知識(shí)
  
  膽囊癌雖然是膽道系統(tǒng)的高度惡性腫瘤，但由于缺乏典型的臨床癥狀和早期診斷工具，往往診斷較晚。目前膽囊癌手術(shù)切除是公認(rèn)的治療方法，但能夠進(jìn)行手術(shù)治療的患者很少，各種輔助治療方式的療效有限。因此，有必要更深入地闡明膽囊癌的發(fā)病機(jī)制，尋找有效的治療靶點(diǎn)。
  
  在高等真核生物中，遺傳信息從DNA到成熟mRNA的傳遞通常需要前體mRNA的剪接。大多數(shù)含有內(nèi)含子的基因經(jīng)歷簡(jiǎn)單的內(nèi)含子剪接和外顯子連接，這一過(guò)程被稱(chēng)為組成性剪接。選擇性剪接提供了額外的基因調(diào)控模式，可以顯著增加轉(zhuǎn)錄本數(shù)量，增強(qiáng)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能多樣性。雖然許多蛋白質(zhì)的不同剪接亞型在正常條件下是有益的，但在病理?xiàng)l件下的選擇性剪接可能會(huì)導(dǎo)致有害影響。例如，在腫瘤組織中，廣泛的選擇性剪接異常已被證明有助于腫瘤進(jìn)展。選擇性剪接主要有5種方式，其中外顯子跳躍是常見(jiàn)的。選擇性剪接相關(guān)rna結(jié)合蛋白(RBPs)在腫瘤發(fā)生過(guò)程中調(diào)節(jié)選擇性剪接事件中發(fā)揮重要作用。例如，DDX17可調(diào)節(jié)選擇性剪接產(chǎn)生促肝癌轉(zhuǎn)移的PXN-AS1致癌亞型。此外，之前的研究表明，一個(gè)不含POU結(jié)構(gòu)域的八聚體結(jié)合蛋白通過(guò)增強(qiáng)DLG1的致癌RNA剪接促進(jìn)膽囊癌細(xì)胞增殖。然而，研究人員對(duì)膽囊癌中選擇性剪接異常的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
  
  PTBP3通過(guò)ΔIL-18促進(jìn)膽囊癌免疫逃逸
  
  基于12例膽囊癌患者的mRNA-seq數(shù)據(jù)，研究人員采用Spearman分析探討PTBP3與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系。如圖1A所示，NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞與PTBP3表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)。CD8+T細(xì)胞是參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要免疫細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。PTBP3的表達(dá)與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)，而IL-18 PSI值與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)?；谶@些結(jié)果，研究人員使用了腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)，表明在腫瘤細(xì)胞中PTBP3敲低增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤作用。ELISA檢測(cè)結(jié)果顯示，與敲低PTBP3的NOZ和ZJU-0430細(xì)胞共培養(yǎng)后，CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生更多的顆粒酶B和IFNγ。免疫檢查點(diǎn)的失調(diào)在許多惡性腫瘤的免疫逃避中起著重要作用。其中，PD-1 /PD-L1軸的破壞被證明與腫瘤進(jìn)展顯著相關(guān)。mRNA-seq分析結(jié)果顯示，在12例配對(duì)的膽囊癌標(biāo)本中，PTBP3與PD-L1的表達(dá)無(wú)顯著相關(guān)性，但與PD-1的表達(dá)呈正相關(guān)。蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，敲低膽囊癌細(xì)胞PTBP3對(duì)PD-L1的表達(dá)無(wú)明顯影響，但顯著降低了CD8+T細(xì)胞中PD-1的表達(dá)。接下來(lái)，研究人員構(gòu)建了HuPBMC小鼠模型，在體內(nèi)研究PTBP3在膽囊CD8+T細(xì)胞抗腫瘤功能和免疫治療敏感性中的作用。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)HuPBMC小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證，證實(shí)小鼠體內(nèi)人CD45+細(xì)胞的百分比大于60%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)皮下腫瘤體積和質(zhì)量測(cè)量，PTBP3敲低顯著抑制HuPBMC腫瘤生長(zhǎng)，并提高膽囊癌免疫治療的敏感性。此外，研究人員對(duì)皮下腫瘤進(jìn)行了mIHC，發(fā)現(xiàn)在PTBP3敲低組中浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞比對(duì)照組更多。相反，在NOG小鼠皮下腫瘤模型中，PTBP3敲低后對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有顯著影響，表明PTBP3敲低介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)是CD8+T細(xì)胞依賴(lài)的。
  
  圖1：PTBP3通過(guò)ΔIL-18促進(jìn)膽囊癌免疫逃逸
  
  為了研究PTBP3是否通過(guò)ΔIL-18介導(dǎo)膽囊癌免疫逃逸，研究人員在腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PTBP3，并用ASO4處理腫瘤細(xì)胞以減少ΔIL-18的產(chǎn)生。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，ASO4部分逆轉(zhuǎn)了PTBP3過(guò)表達(dá)引起的細(xì)胞凋亡抑制。ELISA檢測(cè)結(jié)果也表明ASO處理能夠挽救PTBP3過(guò)表達(dá)導(dǎo)致的CD8+ T細(xì)胞顆粒酶B和IFNγ分泌的減少。此外，蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)顯示ASO4處理降低了CD8+T細(xì)胞中PD-1的表達(dá)，也降低了PTBP3誘導(dǎo)的PD-1表達(dá)的增加。使用HuPBMC小鼠模型進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，ASO4可減少PTBP3過(guò)表達(dá)引起的腫瘤進(jìn)展，并顯示出顯著的抗腫瘤作用。mIHC結(jié)果顯示，ASO4治療增加了CD8+T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)，與CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤作用相一致。在藥物安全性方面，ASO4處理的小鼠主要臟器(心、肝、腎、肺)未見(jiàn)明顯病理改變。綜上所述，ptbp3介導(dǎo)的促腫瘤作用是CD8+T細(xì)胞依賴(lài)的，ASO4可能在膽囊癌的治療中具有潛在價(jià)值。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)剪接因子PTBP3在膽囊癌中表達(dá)顯著上調(diào)，并與膽囊癌患者的預(yù)后相關(guān)。PTBP3對(duì)膽囊癌細(xì)胞的生物學(xué)行為無(wú)明顯影響，但通過(guò)促進(jìn)IL-18外顯子跳躍促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。在機(jī)制上，通過(guò)外顯子跳躍產(chǎn)生的ΔIL-18通過(guò)降低FBXO38轉(zhuǎn)錄水平，減少了CD8+T細(xì)胞中PD-1泛素介導(dǎo)的降解。在選擇性剪接調(diào)控過(guò)程中，H3K36me3通過(guò)MRG15招募PTBP3促進(jìn)外顯子跳躍，并偶聯(lián)IL-18轉(zhuǎn)錄和選擇性剪接。同時(shí)，hnRNPL通過(guò)SHI結(jié)構(gòu)域與SETD2結(jié)合，通過(guò)抑制PTBP3與IL-18前體mRNA的結(jié)合來(lái)?yè)p害IL-18外顯子跳躍。本研究加深了對(duì)膽囊癌進(jìn)展過(guò)程中異常選擇性剪接事件的認(rèn)識(shí)，并為膽囊癌的免疫治療提供了新的治療靶點(diǎn)。
  
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