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  免疫逃逸新機制！復(fù)旦大學(xué)發(fā)文：揭示肝癌治療新靶點
  
  2024-08-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月8日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Elucidating the role of S100A10 in CD8+ T cell exhaustion and HCC immune escape via the cPLA2 and 5-LOX axis”，本研究旨在闡明S100A10通過cPLA2和5-LOX軸對CD8+ T細(xì)胞耗竭的影響，從而闡明其在肝癌免疫逃逸中的作用。通過分析GEO和TCGA數(shù)據(jù)庫中HCC相關(guān)數(shù)據(jù)，研究人員識別了與脂質(zhì)代謝相關(guān)的差異表達(dá)基因，并建立了預(yù)后風(fēng)險模型。隨后，通過RNA-seq和PPI分析，研究人員確定了與CD8+ T細(xì)胞浸潤顯著相關(guān)的重要脂質(zhì)代謝基因和下游因子S100A10, ACOT7和SMS。鑒于表達(dá)差異顯著，研究人員選擇S100A10進(jìn)行進(jìn)一步研究。研究人員發(fā)現(xiàn)S100A10在肝癌組織中顯著高表達(dá)，并可能通過cPLA2和5-LOX軸調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞耗竭和脂質(zhì)代謝重編程。沉默S100A10可抑制CD8+ T細(xì)胞耗竭，進(jìn)一步抑制肝癌的免疫逃逸。S100A10可能通過激活cPLA2和5-LOX軸，啟動脂質(zhì)代謝重編程，上調(diào)LTB4水平，從而促進(jìn)肝癌組織中CD8+ T細(xì)胞耗竭，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的免疫逃逸，終影響肝癌細(xì)胞的生長和遷移。本研究揭示了S100A10通過cPLA2和5-LOX軸在HCC免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，為HCC的診斷和治療提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點。
  
  背景知識
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，是肝癌的主要形式。這類癌癥主要與慢性乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病有關(guān)。肝癌的診斷和治療一直是醫(yī)學(xué)界的難題。由于在起初階段沒有明確的癥狀，相當(dāng)多的患者在診斷時已經(jīng)進(jìn)展到晚期，從而限制了替代治療和預(yù)后。此外，HCC的變異性、肝臟解剖的復(fù)雜性和腫瘤的侵襲性進(jìn)一步加劇了治療的挑戰(zhàn)。免疫逃逸在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。腫瘤通過不同的機制抑制免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，例如，通過表達(dá)抑制T細(xì)胞活性的免疫抑制因子。然而，這一局限性不僅阻礙了傳統(tǒng)免疫治療的有效性，也為新型治療方法的開發(fā)打開了大門，如特異性靶向PD-1/PD-L1通路的抑制劑。盡管在治療和診斷方面存在挑戰(zhàn)，但對潛在機制的全面理解，尤其是免疫逃逸，已經(jīng)產(chǎn)生了新的治療方法，并使人們樂觀。
  
  生物信息學(xué)與RNA轉(zhuǎn)錄組測序(RNA-seq)的整合是生物醫(yī)學(xué)研究的有力工具，能夠全面識別基因表達(dá)模式，從而研究疾病機制和治療靶點。在肝細(xì)胞癌(HCC)中，RNA-seq有效地識別了遺傳異常和新的轉(zhuǎn)錄改變。這為深入了解HCC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移提供了重要線索。通過生物信息學(xué)方法，本研究預(yù)測S100A10可能參與HCC。此外，該基因可能與肝癌的免疫逃逸有關(guān)，提示其參與抑制免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤生長。
  
  然而，S100A10在HCC免疫逃避中的作用尚不清楚。根據(jù)之前的文獻(xiàn)，S100A10和cPLA2蛋白之間存在相互作用。cPLA2在細(xì)胞信號傳遞中起著至關(guān)重要的作用。如果激活不當(dāng)，它會導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生。因此，整合生物信息學(xué)和RNA-seq技術(shù)闡明了HCC的基本分子機制，并確定了S100A10作為一個有前景的治療靶點。對S100A10和cPLA2相互作用的進(jìn)一步研究將為HCC的治療提供新的途徑和方法。
  
  S100A10可能與肝癌誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞耗竭有關(guān)
  
  為了識別參與HCC中脂質(zhì)代謝重編程的關(guān)鍵基因，研究人員從體外培養(yǎng)的MIHA肝細(xì)胞和MHCC97-L細(xì)胞中分別獲取了3個正常樣本和3個HCC樣本，并進(jìn)行了RNA-seq高通量測序和差異分析，共獲得131個與脂代謝相關(guān)的差異表達(dá)基因。研究人員將RNA-seq得到的131個脂質(zhì)代謝差異表達(dá)基因與用于構(gòu)建Lasso模型的15個脂質(zhì)代謝差異基因取交集，得到8個關(guān)鍵基因:S100A10、PRDX6、APEX1、SMS、ACSL3、ACOT7、PRKAA2和ME1。
  
  隨后，研究人員進(jìn)一步分析上述8個關(guān)鍵脂代謝基因與患者生存時間及CD8+ T細(xì)胞浸潤的相關(guān)性。結(jié)果顯示，這8個基因與患者的生存時間顯著相關(guān)(均p < 0.01)，而僅S100A10、ACOT7和SMS與CD8+ T細(xì)胞浸潤顯著相關(guān)。研究人員進(jìn)一步檢測S100A10、ACOT7和SMS在兩種正常肝細(xì)胞(MIHA、LX-2)和三種肝癌細(xì)胞(HCCLM3、Huh-7、MHCC97-L)中的mRNA和蛋白表達(dá)水平。結(jié)果顯示，與正常肝細(xì)胞相比，肝癌細(xì)胞中S100A10、ACOT7和SMS的mRNA和蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，其中S100A10的差異較為顯著。據(jù)報道，S100A10在包括HCC在內(nèi)的多種癌組織中高表達(dá)，并促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和遷移。
  
  S100A10與肝癌患者生存時間及CD8+ T細(xì)胞的相關(guān)性
  
  因此，研究人員認(rèn)為S100A10可能是肝癌誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵因素。
  
  通過體內(nèi)實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)沉默S100A10抑制了NOD-SCID小鼠腫瘤的生長和遷移，并恢復(fù)了腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞的功能，表明S100A10沉默有效抑制了腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞的耗竭，從而抑制了肝癌細(xì)胞的免疫逃逸。既往研究表明，T細(xì)胞耗竭在免疫功能紊亂和腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。在所有腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中，CD8+ T細(xì)胞是通過執(zhí)行T細(xì)胞受體介導(dǎo)的殺傷惡性細(xì)胞來進(jìn)行抗腫瘤免疫的主要亞群。CD8+ T細(xì)胞浸潤與腫瘤患者總生存率的提高之間的相關(guān)性已被充分證實。S100A10有望成為肝細(xì)胞癌新的治療靶點。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上，研究人員初步提出以下假設(shè)：S100A10可能激活cPLA2和5-LOX-LOX軸，其中信號激活導(dǎo)致脂質(zhì)代謝重編程，上調(diào)LTB4水平，從而促進(jìn)HCC組織中CD8+T細(xì)胞耗竭，導(dǎo)致HCC細(xì)胞免疫逃逸，終影響HCC細(xì)胞的生長和遷移。本研究為治療HCC提供了新的視角和一定理論依據(jù)。
  
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