7月31日，北京大學(xué)杜曉娟研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Chemotherapy-induced acetylation of ACLY by NAT10 promotes its nuclear accumulation and acetyl-CoA production to drive chemoresistance in hepatocellular carcinoma”，在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了一種新的機(jī)制，控制核酸乙酰輔酶A的產(chǎn)生，激活耐藥基因在HCC中的轉(zhuǎn)錄。在HCC組織中，NAT10的表達(dá)上調(diào)，其上調(diào)與HCC患者的不良預(yù)后相關(guān)。NAT10也在耐藥的HCC細(xì)胞中上調(diào)。靶向NAT10可增加HCC細(xì)胞和小鼠異種移植物對(duì)化療的毒性。在化療期間，NAT10從核仁轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，激活CYP2C9和PIK3R1的轉(zhuǎn)錄。此外，NAT10還特異性上調(diào)核酸乙酰輔酶A的表達(dá)。機(jī)制上，NAT10在細(xì)胞核中與ACLY結(jié)合，在K468位點(diǎn)乙?；疉CLY，以對(duì)抗SQSTM1-介導(dǎo)的降解。ACLY K468-Ac特異性地在細(xì)胞核中積累，通過(guò)增強(qiáng)H3K27ac來(lái)增加核酸乙酰輔酶A的產(chǎn)生，從而激活CYP2C9和PIK3R1的轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，K468是ACLY在細(xì)胞核中定位所必需的。重要的是，HCC組織中ACLY K468-Ac的表達(dá)上調(diào)，敲除ACLY K468-Ac可增強(qiáng)HCC細(xì)胞和小鼠異種移植物對(duì)化療的敏感性。這些研究結(jié)果共同表明，NAT10是一種新型的耐藥驅(qū)動(dòng)因子。阻斷NAT10介導(dǎo)的ACLY K468-Ac具有緩解HCC耐藥性的潛力。
