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  協(xié)和醫(yī)院劉子文團隊：胰腺癌代謝的新機制和有前途的方法
  
  2024-08-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年8月1日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院附屬北京協(xié)和醫(yī)院劉子文團隊在期刊《Cell Death & Disease 》上發(fā)表了題為“Emerging mechanisms and promising approaches in pancreatic cancer metabolism”的研究論文。本文總結(jié)了目前在腫瘤代謝背景下，正在研究的主要主題，并概述了針對PC代謝中關(guān)鍵酶和信號通路的基礎(chǔ)研究和臨床試驗的現(xiàn)狀。
  
  研究背景
  
  腫瘤細胞具有許多獨特的特征，其中許多特征直接受細胞代謝控制或受特定代謝物的調(diào)節(jié)。隨著新技術(shù)的飛速發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝涉及代謝網(wǎng)絡(luò)多個層面的整體變化，在促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展方面，發(fā)揮著重要作用。
  
  代謝重編程，是指腫瘤細胞在惡性發(fā)育過程中，發(fā)生的合成代謝和分解代謝平衡的適應(yīng)性變化，以滿足對物質(zhì)和能量的大量需求，已逐漸被認為是癌癥的關(guān)鍵標(biāo)志之一。這種重編程使腫瘤細胞能夠在由快速增殖引起的營養(yǎng)饑餓的腫瘤微環(huán)境（TME）中，獲得優(yōu)勢并存活。與蓬勃發(fā)展的研究領(lǐng)域相比，只有少數(shù)基于代謝的癌癥藥物研發(fā)成功，并且由于其低特異性和不良副作用，仍處于起步階段。這些針對癌細胞內(nèi)在代謝的策略，通常不考慮非癌性基質(zhì)細胞和免疫細胞的復(fù)雜串?dāng)_，仍有待進一步研究。
  
  胰腺癌（Pancreatic cancer，PC）是一種預(yù)后不良的侵襲性癌癥?？傮w5年生存率低于13%。預(yù)計到2030年，PC將在美國惡性腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)中排名第2位。探索代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和潛在機制，制定綜合治療策略，推進基于個體患者的精準(zhǔn)治療，有望改善胰腺癌的整體預(yù)后。
  
  研究進展
  
  免疫療法
  
  免疫治療已逐漸發(fā)展成為一種成熟的抗腫瘤策略，但其在PDAC中的療效有限。一些研究試圖根據(jù)代謝特征，預(yù)測免疫療法的反應(yīng)。TME中免疫系統(tǒng)的代謝紊亂，有望提高代謝靶向抗癌策略的療效。
  
  核苷酸代謝為免疫系統(tǒng)的激活和增殖，提供了遺傳物質(zhì)和能量資源。嘌呤類似物，如釋放的細胞外ATP或腺苷，可激活免疫細胞的嘌呤能受體和腺苷受體，從而促進或抑制免疫應(yīng)答。IFN在S期觸發(fā)細胞周期停滯，導(dǎo)致核苷酸庫和核苷外流不足，IFN與ATR抑制劑聯(lián)合，可誘導(dǎo)致死的DNA損傷并減少核苷酸生物合成，從而限制PDAC的生長。
  
  通過自體T細胞過繼轉(zhuǎn)移方案調(diào)節(jié)細胞代謝，可以促進具有記憶表型的T細胞的生成，提高其抗腫瘤作用。改造溶瘤病毒表達瘦素，還可以通過增加FAO和OXPHOS，來增強抗腫瘤反應(yīng)。PD-1阻斷免疫療法，是一種廣泛使用的療法，但PDAC患者反應(yīng)不佳。靶向糖酵解，會影響PDAC臨床前模型中PD-1+ TIL的積累。激活與線粒體代謝相關(guān)的AMPK和mTOR通路，也有望增強PD-1阻滯劑的治療效果。
  
  基于上述免疫-代謝串?dāng)_，科學(xué)界已經(jīng)研究了新的治療靶點。例如，吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase， IDO）可以降解色氨酸，并抑制免疫應(yīng)答，該療法已在幾項臨床研究中，進行了探索。
  
  其他療法
  
  其他藥物治療，正在通過新興技術(shù)逐步探索。使用一些納米藥物，可以增強氧化應(yīng)激。調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和極化巨噬細胞的還原響應(yīng)性納米平臺，可用于PDAC的聯(lián)合治療。一種新型樹枝狀聚合物納米凝膠，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增強化學(xué)免疫療法。降解ECM后，可以增強納米顆粒的運輸，增加對PDAC的殺傷效果。研究表明，硒有機化合物和雙氫青蒿素，可以誘導(dǎo)PDAC細胞的鐵死亡。定制的釕復(fù)合物，也可以影響OXPHOS，并發(fā)揮抗癌作用。
  
  胰腺癌的代謝特征和治療靶點概述。
  
  靶向代謝的臨床試驗
  
  代謝靶向治療在作為常規(guī)治療應(yīng)用之前，還有很長的路要走。一些代謝調(diào)節(jié)劑，如二甲雙胍和他汀類藥物，已被用于發(fā)揮額外的癌癥治療效果。二甲雙胍治療PDAC，已經(jīng)開展了多項臨床試驗，如NCT02048384、NCT03889795和NCT02201381。通過體內(nèi)代謝追蹤發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以抑制輔酶Q的合成，他汀類藥物與MEK抑制劑合用，可以促進氧化應(yīng)激和凋亡。基于這些有希望的數(shù)據(jù)，開展了NCT00944463期、NCT00584012期和NCT04862260期臨床試驗。厄貝沙坦可能通過抑制鐵代謝，來逆轉(zhuǎn)吉西他濱的耐藥性。此外，地高辛（NCT04141995）、達格列凈（NCT04542291）、奧美拉唑（NCT04930991）等藥物，甚至多種代謝調(diào)節(jié)藥物（NCT02201381）的組合，也被探索出來。
  
  臨床試驗已經(jīng)開始探索，基于糖酵解途徑的治療方法。在NCT00096707的情況下，2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）聯(lián)合多西他賽用于晚期實體瘤，具有可耐受的不良反應(yīng)和一定的臨床益處。硫辛酸類似物CPI-613被證明選擇性地抑制PDH活性，并抑制PDAC的生長。
  
  通過拮抗谷氨酰胺抑制劑（如6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）和DRP-104誘導(dǎo)代謝危機，在臨床前模型中，是一種很有前途的策略。NCT03965845探討了谷氨酰胺酶抑制劑特拉格納司他（CB-839）在晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤中的療效。近年來，在NCT01523808、NCT02195180和NCT03665441中，紅細胞包封天冬酰胺酶（如GRASPA和Eryaspase）聯(lián)合化療，已被證明可以改善患者的預(yù)后，表明其作為二線治療的巨大潛力。在NCT00739609、NCT03432676和NCT03006302中，IDO1抑制劑和PD-1檢查點抑制劑，引起PDAC對免疫治療有反應(yīng)，其與化療聯(lián)合使用的療效，已在NCT02077881和NCT03085914等臨床試驗中，得到進一步探索。此外，對精氨酸（NCT02101580）和蛋氨酸（NCT03435250）的研究，提高了對靶向氨基酸代謝治療PDAC的理解。
  
  盡管脂質(zhì)合成相關(guān)基因在多種癌癥中過表達，但相關(guān)的臨床試驗仍處于探索階段。科學(xué)界分別在NCT02223247和NCT03829436中，探索了FASN抑制劑TVB-2640和PPARα拮抗劑TPST-1120的應(yīng)用潛力。
  
  還有幾種藥物，可能通過影響氧化還原平衡，來發(fā)揮抗癌作用。例如，已經(jīng)進行了青蒿琥酯和抗壞血酸的I期臨床試驗（分別為NCT02353026和NCT01049880）。在臨床前模型中，將β-拉帕醌（ARQ761）與GLS1抑制劑聯(lián)合使用，可誘導(dǎo)過多的ROS產(chǎn)生，并選擇性地導(dǎo)致PDAC細胞死亡。NCT02514031探討了ARQ761聯(lián)合吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的潛力。
  
  自噬在PDAC的進展中起重要作用，溶酶體抑制劑羥氯喹，可能與MEK抑制劑曲美替尼，具有協(xié)同作用?？茖W(xué)界已經(jīng)進行了許多臨床試驗（NCT01777477、NCT03825289和NCT04132505）。
  
  最后，有一些基于飲食干預(yù)的臨床試驗，如NCT01019382和NCT01419483，但它們都處于早期階段，距離臨床應(yīng)用還很遙遠。
  
  針對胰腺癌癌癥代謝的代表性臨床試驗
  
  研究結(jié)論
  
  近年來，PDAC治療的代謝機制和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，已成為新的、具有挑戰(zhàn)性的研究方向。體內(nèi)和體外實驗，都揭示了PDAC的代謝依賴性。穩(wěn)定同位素的利用，已成為探索PDAC代謝途徑的關(guān)鍵方法。類器官等先進技術(shù)平臺，也在推動代謝相關(guān)研究轉(zhuǎn)化的進步。許多基于代謝特征的分子亞型方法正在開發(fā)中，用于治療和評估不同類型的PDAC患者。此外，單細胞測序和空間組學(xué)的發(fā)展，使得在細胞水平上表征不同組織的代謝串?dāng)_，成為可能。團隊對細胞代謝在疾病進展中作用的理解，已經(jīng)有了顯著的進步。
  
  鑒于目前對新陳代謝如何支持細胞增殖的大部分理解，都是基于對癌細胞的研究，因此，新陳代謝如何塑造不同細胞的相互作用，需要在更復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)中進行探索。這些信息有望幫助科學(xué)界更深入地了解代謝調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，從而克服以往代謝療法的局限性，為患者提供量身定制治療方案的機會。
  
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