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  徐沁團(tuán)隊(duì)：揭示無創(chuàng)早期篩查子宮內(nèi)膜癌新方法
  
  2024-08-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年7月29日，福建省腫瘤醫(yī)院徐沁團(tuán)隊(duì)在期刊《BMC Medicine》上發(fā)表了題為“Early detection of uterine corpus endometrial carcinoma utilizing plasma cfDNA fragmentomics”的研究論文。本研究提出了一種使用cfDNA片段組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)，進(jìn)行UCEC早期檢測的新方法，顯示出有希望的靈敏度和特異性。在臨床實(shí)踐中，使用這種模型，可以顯著改善UCEC的管理和控制，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)和更好的患者結(jié)果。
  
  研究背景
  
  子宮體子宮內(nèi)膜癌（Uterine corpus endometrial carcinoma， UCEC）是一種常見的婦科惡性腫瘤，也是女性癌癥相關(guān)發(fā)病的主要原因。診斷為I/II期子宮內(nèi)膜癌的患者，5年生存率通常在82%-90%之間；而診斷為III/IV期的患者，5年生存率顯著下降至34%-42%。因此，準(zhǔn)確的初步診斷和及時(shí)治療，是子宮內(nèi)膜癌治療的關(guān)鍵。早期發(fā)現(xiàn)UCEC允許利用微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)，減少輔助治療的必要性，從而降低醫(yī)療成本、發(fā)病率和死亡率。然而，目前還沒有足夠準(zhǔn)確和可靠的UCEC早期檢測，可以應(yīng)用于疑似UCEC的高危女性。因此，開發(fā)一種精確、無創(chuàng)的子宮內(nèi)膜癌診斷方法，具有重要意義。
  
  外周血采集是一種微創(chuàng)手術(shù)，其作為一種通過提供循環(huán)腫瘤標(biāo)志物的遺傳信息，早期檢測多種實(shí)體惡性腫瘤的新方法，已經(jīng)浮出水面。然而，關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷，僅通過對血液中循環(huán)腫瘤成分的基因測序來診斷這種疾病的技術(shù)，尚未得到充分開發(fā)和優(yōu)化。
  
  目前，血漿cfDNA片段組學(xué)已應(yīng)用于許多實(shí)體惡性腫瘤，以提高診斷精度。近期，研究的重點(diǎn)集中在cfDNA的核小體足跡上，其成功地鑒定了患者特異性和腫瘤特異性模式，具有相當(dāng)高的準(zhǔn)確性。
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)強(qiáng)大的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型利用低覆蓋率的全基因組測序和源自cfDNA片段組學(xué)的廣泛全基因組特征，來區(qū)分UCEC和健康狀況。本研究的主要目的，是為UCEC檢測提供一種高度敏感且具有成本效益的模型，這可能在UCEC的管理和控制方面，產(chǎn)生巨大的臨床優(yōu)勢。
  
  研究進(jìn)展
  
  片段組學(xué)模式在UCEC癌癥中的生物學(xué)意義
  
  團(tuán)隊(duì)研究了片段組學(xué)模式，在UCEC癌癥中的生物學(xué)意義。團(tuán)隊(duì)觀察到，拷貝數(shù)變異（CNV）特征的全基因組變異。值得注意的是，這些CNV特征中，有很大一部分表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（調(diào)整后的P值為0.05<）。片段大小分布（FSD）分析，揭示了片段長度模式，即使在染色體臂水平上也具有顯著的分辨率。FSD特征指出染色體臂上的分布，存在顯著差異，染色體 1、10、6、11 和 17 有顯著改變。這些染色體與TCGA-UCEC數(shù)據(jù)庫中突變頻率較高的前10條染色體中的5條，有趣地對齊。這種相關(guān)性暗示了UCEC中，被破壞的核小體組織與易突變的基因組區(qū)域之間，可能存在的相互作用。
  
  此外，團(tuán)隊(duì)共選擇了104個(gè)在UCEC患者與健康對照組中，表現(xiàn)出不同特征的NF特征。與健康參與者相比，在UCEC患者中，發(fā)現(xiàn)了許多與癌癥和免疫反應(yīng)相關(guān)的途徑，例如，癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)、病毒或化學(xué)致癌作用，以及Th17細(xì)胞分化。與癌癥和免疫反應(yīng)相關(guān)的通路的富集，在UCEC的各個(gè)階段是一致的；表明無論疾病進(jìn)展如何，某些關(guān)鍵的致病過程，都會持續(xù)被破壞。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了研究中使用的NF特征的生物學(xué)相關(guān)性，表明所識別的碎片組學(xué)模式不僅僅是數(shù)字抽象，而是深深植根于癌癥發(fā)展和進(jìn)展的復(fù)雜生物學(xué)基礎(chǔ)。
  
  A UCEC患者和健康對照組中，1 Mb bins中CNV的比率。B 小提琴圖顯示了UCEC和健康參與者中，每個(gè)染色體臂的FSD分布差異。C KEGG通路富集分析對應(yīng)于NF特征的基因，這些基因在UCEC患者與健康對照組中表現(xiàn)出不同的特征。
  
  評估癌癥檢測的分析前和生理變量
  
  團(tuán)隊(duì)還評估了血液采集和分析前，生理變量對分類器結(jié)果的影響。對健康和受癌癥影響的參與者，進(jìn)行重復(fù)采血，始終產(chǎn)生可重復(fù)的結(jié)果。PPA非常穩(wěn)定，為100.0%，95%置信區(qū)間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，介于67.6%和100.0%之間。在健康參與者的情況下，樣本的運(yùn)輸條件（無論是在24小時(shí)、48小時(shí)，還是72小時(shí)內(nèi)運(yùn)輸，無論它們是在室溫下儲存還是用冰袋儲存），都不會影響檢測結(jié)果。所有樣品均與參考條件一致，定義為收集后2小時(shí)內(nèi)的狀態(tài)。這反映在PPA為100.0%，95%置信區(qū)間范圍為51.0至100.0%。此外，不同時(shí)間（3天、7天、1個(gè)月）冷凍的樣品與參考條件的一致性程度，與非冷凍樣品相同，PPA為100.0%，95%置信區(qū)間為56.6%至100.0%。然而，冷凍6個(gè)月的樣本偏離了這種模式，顯示出更高的風(fēng)險(xiǎn)評分，從而成為一個(gè)積極的信號。這些樣品的PPA為60.0%，95%置信區(qū)間范圍為23.1%至88.2%。其生理狀況，包括餐前和餐后，以及運(yùn)動前后的狀態(tài)，對檢測結(jié)果沒有影響。這些條件下的所有樣品，均與參考條件一致，PPA為100.0%，95%置信區(qū)間范圍為51%至100%。這表明無論各種生理和分析前條件如何，檢測結(jié)果都具有高水平的穩(wěn)健性和可靠性。
  
  A UCEC和健康參與者的重復(fù)測試分?jǐn)?shù)。B 各種運(yùn)輸條件對健康參與者測試結(jié)果的影響。C 凍結(jié)時(shí)間對健康參與者測試結(jié)果的影響。D 生理狀況（飯前和飯后以及運(yùn)動前后的狀態(tài)）對測試結(jié)果的影響。
  
  研究結(jié)論
  
  在本研究中，團(tuán)隊(duì)首先開發(fā)并評估了一種使用cfDNA片段組學(xué)特征，檢測UCEC的分類器。它可以有效地區(qū)分癌癥患者和健康受試者，假陽性率較低，比傳統(tǒng)的經(jīng)陰道超聲檢查，具有明顯更高的特異性，并且比循環(huán)腫瘤DNA方法，具有更高的敏感性。與健康個(gè)體相比，在UCEC患者中觀察到的癌癥評分顯著更高，這進(jìn)一步支持了分類器的穩(wěn)健性和準(zhǔn)確性。重要的是，該分類器在早期檢測UCEC方面表現(xiàn)出顯著的靈敏度，在I期患者中的靈敏度為96.4%。此外，對UCEC診斷階段變化的預(yù)測表明，該模型可以識別大約20%的早期UCEC患者，有望提高患者的5年生存率。
  
  在本研究中，該測試旨在以5X的平均測序深度為目標(biāo)，同時(shí)，考慮了實(shí)際應(yīng)用中的成本效益和數(shù)據(jù)均勻性。為了確保所有樣本的一致性，并確保模型基于遺傳數(shù)據(jù)而不是測序過程的偽影（即測序覆蓋率的變化）進(jìn)行預(yù)測，團(tuán)隊(duì)選擇對覆蓋率高于5 ×的任何樣本進(jìn)行下采樣，固定深度為5 ×。值得注意的是，在不同的原始測序深度下，使用數(shù)據(jù)訓(xùn)練的模型在更高的深度上，并沒有顯示出性能的提高。即使在低于此閾值的測序深度下，也有可能獲得可靠的結(jié)果。具體來說，雖然FSD和NF等單個(gè)模型在測序深度降低時(shí)，表現(xiàn)出變異性和性能下降，但團(tuán)隊(duì)的集成模型表現(xiàn)出卓越的彈性，始終保持可靠的檢測。
  
  該方法可以提高早期UCEC的檢出率，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理下晚期疾病的檢出率相比，有望將5年生存率從84%提高到95%。然而，這些發(fā)現(xiàn)是推測性的，并且基于數(shù)學(xué)模型，而不是臨床結(jié)果。因此，該模型對患者結(jié)果的影響，需要在更大、更多樣化的臨床環(huán)境中，進(jìn)行徹底的驗(yàn)證。為了解決樣本處理和測序變化，可能導(dǎo)致的批次效應(yīng)，團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)基于患者入組和樣本采集時(shí)間的獨(dú)立驗(yàn)證集。這一措施對于減少混雜影響，并確保模型在時(shí)間不同的數(shù)據(jù)集上，進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證至關(guān)重要，這些數(shù)據(jù)集更準(zhǔn)確地反映了臨床環(huán)境中存在的可變性。多中心研究設(shè)計(jì)，將是未來研究的理想選擇，可以為該模型的性能提供更多樣化和全面的評估。
  
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