7月29日，華中科技大學(xué)夏麗敏研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“SOX12 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis through Promoting Regulatory T-Cells Infiltration and Immunosuppression”，本研究揭示了一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子SOX12，它誘導(dǎo)肝臟腫瘤微環(huán)境的免疫抑制。在HCC同種移植模型中過表達(dá)SOX12會(huì)增加腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的浸潤，減少CD8+T細(xì)胞的浸潤，并加速HCC轉(zhuǎn)移。在DEN/CCl4誘導(dǎo)的HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中，特異性敲除肝臟SOX12可減輕病情，而特異性敲入則會(huì)加速這些效應(yīng)。機(jī)制上，SOX12通過轉(zhuǎn)錄激活C-C型趨化因子配體22（CCL22）表達(dá)，促進(jìn)Treg的招募和抑制活性。此外，SOX12轉(zhuǎn)錄上調(diào)CD274表達(dá)，抑制CD8+T細(xì)胞浸潤。敲低CCL22或PD-L1會(huì)減弱SOX12介導(dǎo)的HCC轉(zhuǎn)移。通過抑制CC趨化因子受體4（CCR4），即CCL22的受體，或通過抑制特異性敲除Treg的CCR4，可以阻斷SOX12介導(dǎo)的HCC轉(zhuǎn)移。在HCC細(xì)胞中，SOX12過表達(dá)的上游信號(hào)被鑒定為轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）/TGFβR1-Smad2/3/4。將C-021或TGFβR1抑制劑Galunisertib與抗PD-L1結(jié)合在兩種HCC模型中顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤作用。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，SOX12通過CCL22/CCR4-Treg和PD-L1-CD8+T軸參與HCC的免疫抑制。阻斷CCR4或TGFβR1可改善SOX12介導(dǎo)的HCC對(duì)抗PD-L1療法的療效。
背景知識(shí)
肝細(xì)胞癌（HCC）是全球嚴(yán)重的健康負(fù)擔(dān)。長期以來，HCC的治療選擇很少，但近年來免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）取得了重大突破。經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)，如程序性死亡1（PD-1）主要表達(dá)在免疫細(xì)胞中，而其配體程序性死亡配體1（PD-L1）則在腫瘤細(xì)胞和其他細(xì)胞中頻繁表達(dá)。在腫瘤免疫微環(huán)境中（TIME），免疫細(xì)胞通過配對(duì)的免疫檢查點(diǎn)或其他信號(hào)與腫瘤細(xì)胞相互作用，形成一個(gè)異質(zhì)性和免疫抑制的生態(tài)系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。到目前為止，ICB的低響應(yīng)率和免疫毒性嚴(yán)重阻礙了其在HCC患者中的應(yīng)用，凸顯了全面了解HCC細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用的必要性。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)是一種T細(xì)胞類型，其特征是表達(dá)CD25和叉頭框蛋白3(Foxp3)，通過負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。由于其免疫抑制特性，Tregs通常在形成抑制性TIME中發(fā)揮關(guān)鍵作用。相關(guān)機(jī)制包括抑制效應(yīng)T細(xì)胞或分泌抑制性炎癥因子(TGF-β1、IL-10和IL-35)。Tregs廣泛浸潤于各種腫瘤中，并通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。其中，CC趨化因子受體4(CCR4)及其配體C-C型趨化因子配體22(CCL22)是負(fù)責(zé)招募Tregs并促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的主要趨化因子。CCR4在90%以上的人類Tregs中表達(dá)，CCL22也在許多人類癌癥中過度表達(dá)。一些研究強(qiáng)調(diào)Tregs在HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的重要性。然而，Tregs在HCC中的浸潤機(jī)制和Tregs與HCC細(xì)胞之間的相互作用仍不完全清楚。
重要研究發(fā)現(xiàn)
鑒于SOX12-CCL22/CCR4和SOX12-PD-L1軸在TIME重構(gòu)和HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，研究人員評(píng)估了CCR4抑制劑(C-021)聯(lián)合pd - l1抑制劑在HCC模型中的抗腫瘤效果。肝內(nèi)原位移植模型顯示，與溶劑組相比，給予C-021或抗pd - l1均能減緩腫瘤生長，提高小鼠生存率，并相對(duì)控制肺轉(zhuǎn)移。然而，與兩個(gè)單藥組相比，C-021和抗pd - l1聯(lián)合治療顯著抑制了這些sox12介導(dǎo)的促腫瘤作用。與兩個(gè)單藥治療組相比，聯(lián)合治療也顯著提高了CD8+ t細(xì)胞的比例。此外，研究人員在DEN/ ccl4處理的Sox12HepOE小鼠模型中評(píng)估了C-021聯(lián)合抗pd - l1的療效。與兩個(gè)單藥治療組相比，聯(lián)合治療組小鼠腫瘤負(fù)荷顯著降低，肝功能改善，免疫抑制微環(huán)境恢復(fù)。
CCR4抑制劑C-021聯(lián)合抗pd - l1可抑制sox12介導(dǎo)的HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移
此外，既往研究表明，TGFβR1抑制劑Galunisertib聯(lián)合抗pd - l1在多種腫瘤中具有良好的抗腫瘤效果。然而，它們對(duì)HCC的作用尚不清楚。為此，研究人員使用Galunisertib和抗pd - l1治療原位HCC模型和DEN/ ccl4治療的Sox12HepOE模型。聯(lián)合治療組在抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面比Galunisertib或抗pd - l1單藥治療更有效，并且生存率更好。在Galunisertib組和聯(lián)合治療組中觀察到類似的treg抑制。然而，與其他兩種單藥治療相比，聯(lián)合治療顯著增加了效應(yīng)性CD8+ t細(xì)胞的浸潤。這些結(jié)果表明，C-021或Galunisertib聯(lián)合抗pd - l1顯示出更顯著的抑制sox12介導(dǎo)的HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的能力。
綜上所述，本研究描述了轉(zhuǎn)錄因子SOX12對(duì)肝癌免疫微環(huán)境的一種新的調(diào)節(jié)機(jī)制，并提出了兩種潛在的聯(lián)合免疫治療策略。
研究小結(jié)
綜上，本研究證明了TGF-β1/Smad2/Smad3/Smad4信號(hào)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞中SOX12的過表達(dá)。上調(diào)的SOX12通過促進(jìn)CCL22/ ccr4介導(dǎo)的Treg募集和功能增強(qiáng)，誘導(dǎo)pd - l1介導(dǎo)的免疫逃逸，重塑免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果為肝癌細(xì)胞、treg細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞之間的交流提供了新的見解。研究人員還評(píng)估了兩種聯(lián)合免疫治療策略對(duì)sox12介導(dǎo)的HCC的良好抗腫瘤效果，為提高HCC的免疫治療提供了依據(jù)。
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